[发明专利]使用固体羰基源的喹诺酮类化合物安全合成方法

说明书

本发明公开了一种使用固体羰基源的喹诺酮类化合物安全合成方法，以2‑碘苯胺类化合物和末端炔烃为底物，醋酸钯作为催化剂，4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽为配体，六羰基铬作为固体羰基源，在空气氛围下三乙胺活化固体羰基源释放CO，“一锅法”高效合成喹诺酮类化合物。其中空气氧化活化六羰基铬原位缓释CO，有效匹配催化碳碳键交叉偶联反应动力学，实现了安全高效的羰基化成环过程。该催化反体系特点在于三乙胺和哌嗪的复配协同，构建了羰基化碳碳偶联与环化过程的有效串联，实现了2‑碘苯胺类化合物、末端炔烃以及一氧化碳的三元环化。本发明操作简单安全，反应高效，条件温和，底物适用性好，可广泛用于喹诺酮类化合物的“一锅法”合成。

技术领域

本发明属于钯催化羰基化合成技术领域，具体涉及一种以2-碘苯胺类化合物和末端炔烃为底物，醋酸钯作为催化剂，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽为配体，六羰基铬作为固体羰基源，在空气氛围下三乙胺活化固体羰基源释放CO，“一锅法”高效合成喹诺酮类化合物的方法。

背景技术

喹诺酮类化合物是重要的含氮杂环化合物，在生物和医药领域具有广泛的应用前景。研究表明，喹诺酮类药物具有一定的抗炎、抗疟疾、抗癌等功效。通过化学合成来制备这种药物能极大地解决需求量日益增长的问题。1991年，Torii课题组首次提出了2-碘苯胺和末端炔烃进行羰基化反应合成喹诺酮类化合物的方法，其中以高压CO作为羰基来源。此后Genelot课题组将CO气体的压力降低到5atm。传统的合成方法中，通常使用CO气体作为羰基来源，但正如大家所知，CO气体高毒性、难控制、高压操作复杂等缺点限制了此类羰基化偶联反应的广泛应用。因此，科学家们开始寻找安全、方便、高效的非气体CO源。2015年，课题组利用微波辅助的方法，提出以Mo(CO)₆作为羰基来源合成喹诺酮的两种有效方法。但微波条件剧烈且Mo(CO)₆价格昂贵，限制了这种合成方法的生产应用。因此，寻找一种温和、经济、安全、高效的喹诺酮类化合物合成方法，在有机合成领域和制药领域都备受关注。

发明内容

本发明的目的是提供一种三乙胺活化固体羰基源释放CO，在较低温、常压、空气氛围下进行钯催化羰基化偶联反应，简单高效地合成喹诺酮类化合物的方法。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案是：将2-碘苯胺类化合物、末端炔烃、六羰基铬、醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲氧基杂蒽加入乙腈中，并加入三乙胺与哌嗪摩尔比为2.0～3.0:1的混合碱，在50～60℃下反应10～12小时，得到喹诺酮类化合物。

上述方法中，优选2-碘苯胺类化合物、末端炔烃、六羰基铬的摩尔比为1:1.0～1.5:0.2～0.35，哌嗪的加入量为2-碘苯胺类化合物摩尔量的1.0～2.0倍，醋酸钯的加入量为2-碘苯胺类化合物摩尔量的2.0％～3.0％，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲氧基杂蒽的加入量为2-碘苯胺类化合物摩尔量的4.0％～6.0％。

上述的2-碘苯胺类化合物为式中R₁、R₂、R₃、R₄各自独立代表H、Cl、F、C₁～C₄烷基中任意一种。

上述的末端炔烃为式中R₅代表苯基、C₁～C₄烷基取代苯基、C₁～C₂烷氧基取代苯基、卤代苯基、乙腈基取代苯基、2-噻吩基中任意一种。