[发明专利]一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医学领域，具体的涉及一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用。所述含环羟肟酸的化合物的结构通式如下通式所示：其中，R为F、Cl、Br、I、－CH₃、‑OCH₃、‑SCH₃、乙酰基和氰酸根中的一种；R¹为H、－CH₃、‑(CH₂)_nCH₃、苯环和带F、Cl、Br、I、O、OH、‑CH₃、‑OCH₃和氰基中任意一种取代基的芳环中的一种，其中n为1‑8的整数；R²为C1‑C14的链状取代基、H、烯丙基、烯丁基、苄基、芳环、带有取代基的苄基和砜基中的一种。本发明的含环羟肟酸的化合物能够通过对生物膜的抑制来减少鲍曼不动杆菌感染的发生，从源头上减少感染性疾病的发生几率，并且副作用少。并且本发明的含环羟肟酸的化合物还有很好的胞外多糖抑制能力，且本发明的含环羟肟酸的化合物无毒性。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体的涉及一种含环羟肟酸的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

生物膜也称为生物被膜，是指附着于有生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有组织的细菌群体。生物膜细菌对抗生素和宿主免疫防御机制的抗性很强。生物膜中存在各种主要的生物大分子如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。生物膜多细胞结构的形成是一个动态过程，包括细菌起始粘附、生物膜发展和成熟扩散等阶段。

鲍曼不动杆菌(A.baumannii)是医院获得性感染的主要原因，在全世界范围内广泛出现，特别是在重症监护病房(ICU)的重症患者中。尽管鲍曼不动杆菌最初被认为是一种低级病原体，但已经有很多证据表明鲍曼不动杆菌感染与重症患者的死亡率增加有关。鲍曼不动杆菌不仅能引起广泛的医院感染，包括呼吸机相关性肺炎，尿路感染，伤口感染等，而且还与非常严重的社区获得性感染密切相关。对抗生素产生抗药性和导致医院内持续性感染是鲍曼不动杆菌感染的重要标志。多重耐药(MDR)鲍曼不动杆菌的成功菌株因其在住院患者中迅速传播，克服地理边界，并在全球范围内成为流行病的能力而广为人知。所以迫切需要开发新的治疗策略来对抗由多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染。研究显示，80％的微生物感染都与生物膜有关。鲍曼不动杆菌临床分离株形成生物膜的能力被认为是促进该菌在医院临床上成功并持久存在的关键因素。许多报道也已经证明，生物膜的形成是鲍曼不动杆菌感染产生的重要元凶之一，鲍曼不动杆菌可以在生物和非生物表面形成生物膜，为细菌提供对抗生素/杀菌剂和体内宿主免疫防御的保护系统，因此对通过对生物膜的抑制可以有效减少鲍曼不动杆菌感染的发生。

群体感应(Quorum Sensing，QS)是指微生物群体在其生长过程中，由于群体密度的增加，导致其生理和生化特性的变化，显示出少量菌体或单个菌体所不具备的特征。这个变化的原因在于：当环境中微生物种群密度达到阈值，信号分子的浓度也达到一定的水平，通过包括受体蛋白在内相关蛋白的信号传递，诱导或抑制信号最终传递到胞内，影响特定基因的表达，调控微生物群体的生理特征，如生物发光、抗生素合成、生物膜形成等。

鲍曼不动杆菌的群体感应(quorum sensing，QS)系统属于典型的LasR-LasI(AHL)群体行为控制系统，受自诱导剂(AI,Autoinducer)浓度调节。群体行为控制系统包括合成酶和受体，金属阳离子是影响鲍曼不动杆菌生物膜生成的原因之一。高浓度的钙离子和钠离子能够促进鲍曼不动杆菌生物膜的合成。多数细菌主要通过铁/血红素采集系统的表达来获得细胞和外界环境中的铁，帮助细菌产生毒力因子，从而致病。