[发明专利]D;L-体萘普生的合成方法

说明书

本发明提供了一种D,L‑体萘普生的合成方法，其特在在于，包括脱除溴的步骤：以D,L‑2‑(5‑溴‑6‑甲氧基‑萘基)‑丙酸钠为原料，水和二氧六环为溶剂，碱性条件下，加入催化剂，氮气保护，在80‑90℃下反应，反应完后过滤，滤液再用酸调pH得到最终产物；所述催化剂为四三苯基膦钯或三苯基膦醋酸钯或以三苯基膦作为配体的氯化钯中的一种。本发明通过对萘普生的合成方法的优化，采用四三苯基膦钯和三苯基膦醋酸钯以及以三苯基膦作为配体的氯化钯为催化剂脱除苯环上的溴，不需要加氢，不需要高压，反应安全可靠，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种D,L-体萘普生的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

萘普生(Naproxen)具有抗炎、解热、镇痛作用，为PG合成酶抑制剂。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药患者，本品可获得满意效果，同时抑制血小板的作用较小。

萘普生可以提高人体的免疫能力，以此来补充由于人体虚弱而导致的肾精不足，胃动力系统乏力等产生的相关病症都是有极大的功效。

D，L-体萘普生是生产萘普生原料药的重要中间体。

目前合成D,L-体萘普生的工艺中有按照如下步骤进行：

1)以β-萘酚为起始原料，在酸性条件下与甲醇进行醚化反应得到β-萘甲醚。

(2)β-萘甲醚与丙酰氯反应得到6-甲氧基-2-丙酰萘。

(3)6-甲氧基-2-丙酰萘与苯基三甲基三溴化铵、三甲基氯硅烷，甲苯为溶剂进行反应，反应完后分层，水层弃去，得到甲苯溶液。

(4)在上步甲苯溶液中加入新戊二醇、对甲苯磺酸、氯化锌回流反应，反应完后水洗，分层，上层甲苯溶液备用。

(5)将步骤(4)得到的甲苯溶液蒸馏，加入碱性物质的溶液进行水解反应，得到水解水溶液。

(6)最后一步在脱苯环上的溴的时候，反应式为：

需要用氢气和雷尼镍，且需要有不低于3公斤的氢气压力下，在高压釜中操作。该反应存在以下问题:

1、雷尼镍的后处理比较危险，干燥后极易燃烧，存在隐患。

2、需要高压釜进行反应，不仅不方便操作，同时还存在危险性，限制了产量，不能够大规模生产。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，特别创新地提出了一种D,L-体萘普生的合成方法，在脱除溴的时候不需要在高压釜中进行，不使用危险物质，易于工业化生产。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种D,L-体萘普生的合成方法，其特在在于，包括脱除溴的步骤：以D,L-2-(5-溴-6-甲氧基-萘基)-丙酸钠为原料，水和二氧六环为溶剂，碱性条件下，加入催化剂，氮气保护，在80-90℃下反应，反应完后过滤，滤液再用酸调pH得到最终产物；所述催化剂为四三苯基膦钯或三苯基膦醋酸钯或以三苯基膦作为配体的氯化钯中的一种。

反应式为：

本发明采用四三苯基膦钯或三苯基膦醋酸钯或以三苯基膦作为配体的氯化钯作为催化剂。

四三苯基膦钯是一种常见的钯催化剂，常用于硅氢化、异构化、羰基化、氧化、C-C键构成等反应。

三苯基膦醋酸钯主要用于偶联反应和环化反应，同时也可用于还原反应和羰基化反应。

四三苯基膦钯和三苯基膦醋酸钯以及以三苯基膦作为配体的氯化钯均没有用于苯环脱溴反应中。