[发明专利]一种线粒体靶向的磷脂及其应用

说明书

本发明设计构建了由一类具有病灶部位靶向蓄积、降低非特异性毒性、病灶组织高渗透性及线粒体靶向的磷脂，磷脂的亲水头部通过酰胺键或酯键连接(3‑丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽。本发明所述的磷脂可应用于药物递送载体，能够使得药物在组织中高效富集、高度渗透及靶向细胞线粒体。

技术领域

本发明属于药物递送系统领域，涉及一种线粒体靶向的磷脂，特别涉及一种 pH敏感且线粒体靶向磷脂及其应用。

背景技术

线粒体在真核细胞的生理和病理发育过程中发挥着重要作用，其功能障碍与多种疾病的发生、发展过程密切相关。线粒体靶向治疗的关键是有效地将生物活性分子传递到线粒体内部。

在生理条件下线粒体进行新陈代谢所需要的蛋白质也需要在细胞质内合成然后再从细胞质运送到线粒体内。目前，线粒体靶向信号肽(MTSs)、蛋白转导域(PTD)和离域亲脂阳离子(如三苯基膦、TPP)通常作为线粒体靶向基团将生物活性物质运输到线粒体中。然而，非特异性毒性和肿瘤组织分布不均匀仍然是线粒体靶向药物临床应用所面临的主要挑战。在生理条件下，线粒体进行新陈代谢所需要的蛋白质也需要在细胞质内合成，然后再从细胞质运送到线粒体内。这为寻找靶向线粒体的药物载体提供了新的思路。从线粒体蛋白中分离出来的多肽序列叫做线粒体引导序列。这些多肽序列一般由10-80个阳离子、疏水性或者一些特殊氨基酸构成。(KLAKLAK)₂是从细胞促凋亡蛋白里分离出来的一个多肽序列，可以有效应用于线粒体定位。Flierl AJackson等通过将小分子量的外源 DNA连接到(KLAKLAK)2，成功地将外源DNA导入了线粒体(Targeted delivery of DNA to themitochondrial compartment via import sequence conjugated peptide nucleicacid.[J].Mol Ther,2003,7:550-557)。然而阳离子物质的非特异性毒性，极差的病灶部位渗透性及复杂的多肽合成过程，严重了制约了该类物质的临床转化及应用。上述问题代表了目前整个线粒体递送系统存在的问题。

发明内容

本发明针对现有技术不足，在磷脂的结构基础上，设计并构建了由一类具有病灶部位靶向蓄积、降低非特异性毒性、病灶组织高渗透性及线粒体靶向的磷脂，将其应用于药物递送载体，能够使得药物在组织中高效富集、高度渗透及靶向细胞线粒体。

本发明具体技术方案如下：

一种线粒体靶向的磷脂，磷脂的亲水头部通过酰胺键或酯键连接(3-丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽。

所述磷脂是指含有磷酸的脂类，分为甘油磷脂与鞘磷脂两大类，分别由甘油和鞘氨醇构成。包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)及磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂等。

磷脂亲水头部的羟基或者氨基可以与(3-丙羧基)三苯基磷、精氨酸、赖氨酸或由精氨酸和/或赖氨酸组成的多肽的羧基反应，形成酰胺键或者酯键。

优选的，所述多肽为精氨酸和/或赖氨酸通过酰胺键组成的树形多肽：

(n代表精氨酸、赖氨酸，以酰胺键形成树形网络)。

优选的，组成树形多肽的氨基酸数量为2-10，更优选2-5，选用低代数的磷脂可以使得材料合成简单易控，满足工业化生产的高重复性及高产量。同时较低代数的树形分子多肽构建的磷脂，利用化学自主装的过程依然可以展现高代数的树形分子的优点，有可以降低高代数自身的毒性，提高使用的安全性。

本发明所述的磷脂，一个具体的方案，以亲水部分为磷脂酰乙醇胺为例，具有如下结构：