[发明专利]自分泌VEGFB在T细胞代谢与功能以及肿瘤免疫治疗中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及自分泌VEGF‑B促进T细胞代谢与功能以及在肿瘤免疫治疗中的应用。本发明首次公开了血管内皮生长因子B(VEGF‑B)是活化的T细胞不同亚型选择性分泌的代谢调控因子。本发明通过抗体或肽活化T细胞，和/或采用能够促进线粒体生物合成的激动剂，或调控线粒体相关的ROS/AP‑1信号的试剂，通过ROS/AP‑1信号通路能够诱导活化的T细胞分泌VEGF‑B，从而促进T细胞的脂肪酸摄取、抗凋亡、抗肿瘤活性等。本发明通过肿瘤微环境编程T淋巴细胞的代谢，在肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及自分泌VEGF-B促进T细胞代谢与功能以及在肿瘤免疫治疗中的应用。

背景技术

在病毒感染，炎症和肿瘤等条件下，初始T淋巴细胞被抗原递呈细胞激活后能够增殖并向效应和记忆T细胞亚群分化，以对抗威胁机体的因素。在此过程中，活化的T淋巴细胞能够产生大量的信号分子，如细胞因子、生长因子等，并以自分泌或旁分泌模式调节细胞形态、增殖、迁移和分化；同时，生理刺激被认为是影响T淋巴细胞代谢和功能的关键因素。研究表明，葡萄糖的代谢对于CD8+效应T细胞分泌INF-γ至关重要；治疗性粪便微生物群移植(FMT)可增加CD4+T细胞IL-10的分泌，从而减少结肠炎症。最近的一项研究表明，由缺氧激活的浸润于肿瘤的CD8+T效应细胞可以分泌血管内皮生长因子A(VEGF-A)调节肿瘤的发展，并且缺乏VEGF-A的T细胞能够加速肿瘤血管化。

越来越多的证据表明，T细胞的活化表现出了对营养的选择性。与肿瘤细胞相似，效应T细胞优先利用有氧糖酵解，葡萄糖或氨基酸的缺乏就会加剧T细胞与肿瘤细胞之间的竞争。作为代谢工厂，T细胞激活后其线粒体必须精确地从氧化磷酸化状态向糖酵解效应状态转变。然而，由于线粒体的功能障碍，长期刺激的淋巴细胞表现出更高水平的活性氧。同时，脂肪酸的摄取与T细胞的代谢能力相协调。研究表明，记忆性或调节性T细胞可以摄取游离脂肪酸，并氧化提供ATP、乙酰辅酶A和NADPH，使其长期存活。然而，究竟是哪种分泌因子帮助活化的效应T淋巴细胞对其代谢过程进行重新编程并影响其免疫活性，目前仍不清楚。

氧化应激被认为是引起众多人类疾病进展性损害的关键调节因子，并伴随着与炎症信号的加强和代谢功能的障碍。在激活信号、细胞因子失衡或过度抗原刺激下，氧化应激介导的活性氧水平(ROS)可诱导细胞的凋亡。细胞内的ROS主要通过NOX(NADPH氧化酶)和SOD(超氧化物歧化酶)的催化得以形成。抗氧化化合物，如N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶，能够抑制氧化应激，防止细胞凋亡，有利于临床治疗。

VEGF-B是血管内皮生长因子中的一种，被发现在氧化应激相关疾病方面具有治疗作用。尽管如此，然而对抗氧化剂VEGF-B的认识仍然是有限的。

发明内容

本发明首次提出肿瘤微环境能够编程T淋巴细胞的代谢。VEGF-B在体外与体内激活的CD4+与CD8+T细胞中均能够产生。此外，本发明提出VEGF-B在激活的T细胞不同亚型中有选择性表达，这种分泌依赖于ROS/AP-1信号。同时，内源性VEGF-B对效应T细胞的脂肪酸摄取和抗凋亡是必不可少的，VEGF-B抑制剂可以降低T细胞(如CD8+T细胞)的存活能力与抗肿瘤作用。本发明的研究表明，效应T细胞分泌的VEGF-B对肿瘤和自身免疫疾病具有较强的治疗价值。

本发明具体涉及自分泌VEGF-B促进T细胞代谢与功能以及在肿瘤免疫治疗中的应用。本发明首次提出了血管内皮生长因子B(VEGF-B)是活化的T细胞不同亚型选择性分泌的代谢调控因子。本发明通过抗体或肽活化T细胞，和/或采用能够促进线粒体生物合成的激动剂，或调控线粒体相关的ROS/AP-1信号的试剂，通过ROS/AP-1信号通路能够诱导活化的T细胞分泌VEGF-B，从而促进T细胞的脂肪酸摄取、抗凋亡、抗肿瘤活性等。本发明通过肿瘤微环境编程T淋巴细胞的代谢，在肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。