[发明专利]天麻来源衍生物在制备治疗急性或慢性疼痛药物中的用途

说明书

本发明公开了天麻来源衍生物在制备治疗急性或慢性疼痛药物中的用途，具体为通式(I)、(II)、(III)所示的化合物，以及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗急性及慢性疼痛中的应用，并公开了该类化合物的制备方法，属于医药技术领域。

技术领域

本发明涉及一类天麻来源衍生物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在治疗急性及慢性疼痛方面的应用，属于医药技术领域。

背景技术

国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain,IASP)关于疼痛的定义认为“疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关联的一种不愉快的躯体感觉和情感体验”。疼痛反应可发生于各种疾病的病理生理进程中，严重影响人们的心理情绪和生活质量，同时增加了社会负担，已然成为一大难题。

疼痛是人体的一种主观感受，根据其病程长短的不同可以分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛持续时间一般在3天左右，可自行缓解。慢性疼痛分为炎症性疼痛、神经性疼痛、内脏痛及混合型疼痛，可持续数周、数月甚至更久的时间，易造成机体损伤导致愈后差。

疼痛的发生发展机制复杂，同时痛觉神经元周围内环境的改变也会影响疼痛的持续时间，但无论是急性疼痛还是慢性疼痛，其最终的转归都由脊髓传导至大脑痛觉相关区域。当机体受到外界伤害性刺激时，物理或化学信号会传导至外周神经末梢痛觉感受器，这些感受器属于初级传入感觉神经元的集合，主要包括有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘C纤维。兴奋性信息通过这些纤维传递至脊髓背角(spinal dorsal horn，SDH)，通过谷氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)激活了脊髓板层I中的痛感投射神经元，促进Na⁺和Ca²⁺内流，继而将该信息投射到脑干和大脑中负责处理疼痛感觉信号的区域，产生痛觉。

目前对疼痛的治疗依然依赖于传统的镇痛药物，如非甾体类抗炎镇痛药、阿片类镇痛药等，但由于其胃肠道的不良反应及成瘾性，产生了一系列药物安全的问题。如最近有研究报道，占据镇痛市场份额最大的阿片类药物吗啡在长期用药的情况下可通过激活脊髓中炎症小体NLRP3的活化促进痛觉超敏，不利于慢性疼痛患者的长期治疗。

从天然产物中寻找抗炎镇痛活性成分逐渐成为近年来的研究热点。研究发现，皂苷、多糖、生物碱、黄酮、香豆素等天然产物均具有一定的抗炎镇痛作用，其效果主要表现为可以显著抑制化学及物理刺激引起的炎性肿胀或肉芽肿，并可降低致炎后腹腔毛细血管的通透性，抑制炎症因子及其基因的表达等；天然产物的镇痛作用，通常可表现为能延长多种致痛因素如热痛、压痛以及化学刺激的痛阈值等。

天麻(Gastrodia elata Bl.)，是兰科天麻属多年生草本植物，为我国传统名贵中药，可用于头痛、偏头痛、神经痛、眩晕，以及其他神经性疼痛等神经系统疾病治疗，同时具有良好的保健价值，能够强身健体，改善记忆力和促进血液循环。鉴于天麻广泛的应用价值，国内外学者对其化学成分和药理作用进行了较为系统的研究。目前已分离鉴定出的化学成分主要为对羟基苄基衍生物和对羟基苄基取代的化合物。其中，天麻素是天麻中的高含量主要成分和有效成分之一，不但载入《药典》作为天麻及其制剂的质量控制的指标成分，而且其制剂已用于临床主要用于偏头痛等疾病治疗。然而，天麻素的临床用药剂量较大、治疗效果有限，也有报道显示除去天麻素的天麻提取物，仍然保留了显著的镇静和镇痛等药理作用。显然，天麻提取物中尚存在其他未知的功效成分，值得深入探究。

基于以上背景，我们前期已经对天麻进行了较为系统的研究，从其水提取物中分离得到了一系列结构新颖的含硫类对羟基苄基取代化合物。