[发明专利]一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺

说明书

本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。其经过P的合成、P的精制、PP的合成和PP的精制制备得到棕榈酸帕利哌酮。本发明过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。

技术领域

本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。

背景技术

棕榈酸帕利哌酮(paliperidone palmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。

棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。

现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有，利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d10：4.59μm；d50：11.19μm；d90：23.06μm，参见WO2013046225)；又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d10：2.52μm；d50：8.61μm；d90：22.62μm，参见IN2012CH03486)。

上述方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其反应时间段，杂质少，成本低廉。

本发明的技术方案，一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其合成路径如下所示：

所述A为CAS No.130049-82-0，

3-(2-Chloroethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri midin-4-one,Paliperidone Related Compound C；中文名3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；

所述B为CAS No.84163-13-3，6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazole monohydrochloride,6-Fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzoisoxazolehydrochloride,Paliperidone Related Compound B；中文名6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；

P为Paliperidone,CAS No.144598-75-4，中文名帕利哌酮；

PP为paliperidone palmitate,CAS No.199739-10-1；中文名棕榈酸帕利哌酮；

PCl为CAS No.112-67-4,Palmitoyl chloride，中文名棕榈酰氯；

DIPA:为CAS No.108-18-9,Diisopropylamine，中文名二異丙胺；

DMAP为CAS No.1122-58-3,4-Dimethylaminopyridine，中文名4-二甲氨基吡啶,。

具体步骤为：