[发明专利]一种1-(3;5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类结肠癌抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种能作用于结肠癌的1‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑取代脲类化合物及其制备方法与应用。该化合物对BEAS‑2B细胞的增殖无毒性作用，而对所选的三种结肠癌细胞系，包括SW116细胞,SW480细胞和SW620细胞都有一定的抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性。其中化合物P13和P14在10μM浓度下对上述3个癌细胞系的抑制率都大于50％，且相对较好的是化合物P13。化合物P13作用于3个癌细胞的IC₅₀值分别为3.26±0.74μM，4.62±0.45μM，3.32±1.21μM。结果显示，化合物P13是一个比较有效的结肠癌抑制剂。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(6-(取代苄胺基)嘧啶-4-基)脲类结肠癌小分子抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

结肠癌是发病率、死亡率较高的癌症，在结肠癌前期治疗手段中，由于选择性差，带来了很大的毒副作用，限制了其临床应用疗效。

近十几年来，靶向治疗成为研究热点之一，其中表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，EGFR)备受关注。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)治疗癌症患者一段时间后，大多数都出现了对EGFR-TKI的耐药。第二代抑制剂如阿法替尼(Afatinib)可以有效的缓解第一代抑制剂所引起的耐药，但是FGFR1激活已被证明是阿法替尼耐药的重要机制之一。第三代EGFR-TKI类药物如AZD9291、CO-1686等具有良好的靶向选择性，能够抑制T790M突变(EGFR 20外显子中的一个点突变)和降低毒副作用，然而，获得性耐药在该类患者治疗过程中同样无法避免，如三代抑制剂会出现C797S突变(EGFR 19外显子中的一个点突变)。

发明内容

本发明提供了一种1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类结肠癌抑制剂及其制备和应用

本发明的技术方案如下：

一种1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类化合物，结构如式(I)所示：

R为C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷基、卤素、三氟甲基中的一个或者多个。

作为优选，所述的R为甲基、甲氧基、F、Cl、Br、三氟甲基中的一个或者多个。

作为优选，为化合物P1～P14中的任意一个：

R的取代基如下：

作为优选，所述的1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类化合物为化合物P6；

化合物P6的结构式如下：

作为优选，所述的1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类化合物为化合物P13；

化合物P13的结构式如下：

本发明还提供了一种所述的1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)4-氨基-6-氯嘧啶与取代苄胺进行反应，得到嘧啶苄胺中间产物；

(2)3,5-二甲氧基苯胺与三光气进行反应，得到异氰酸酯中间产物；

(3)嘧啶苄胺中间产物与异氰酸酯中间产物进行取代反应，得到所述的1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-取代脲类化合物。