[发明专利]二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二甲双胍‑吡格列酮盐及其制备方法和应用；将吡格列酮与二甲双胍原料按照摩尔比1:0.8～1:1.2溶于单一溶剂或混合溶剂中；将混合物于15‑60℃条件下反应结晶12‑48小时；将所得产物固液相分离，25‑60℃干燥，即得二甲双胍‑吡格列酮盐的固体样品。本发明提供的二甲双胍‑吡格列酮盐，相较于二甲双胍单品的吸湿稳定性有很大的提高：在95％相对湿度时所述盐引湿增重为33％，而二甲双胍单品在此条件下引湿增重为86％；二甲双胍‑吡格列酮盐在纯水中的溶解度为1824微克/毫升，吡格列酮单品在纯水中的溶解度小于1微克/毫升；同时所述盐的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，且盐的重现性好。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及二甲双胍-吡格列酮晶体形态的盐、其制法及其药物组合物与应用。

背景技术

据统计，大约70-80％的药物候选物最终由于理化性质的缺陷，导致失败而不能上市，所以改善药物的理化性质对于新药研发具有十分重要的意义。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分通过成盐的方式来改善药物的溶解度、溶出速率、吸湿性、稳定性及生物利用度等药学性质。2017年上半年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准23个新药，包括16个新分子实体和7个新生物制品，在16个化学药品中有8个药物是以盐的形式上市。药物盐型是指通过质子转移引入了新的物质(salt-former)，在选择这些新物质的时候，传统的方式是将钠、钾、钙、铵根离子等引入到酸性药物中，将盐酸、硫酸、马来酸等引入碱性药物中成盐用以改善成药性，如提高药物的稳定性从而延长货架期，提高药物的溶解性从而提高生物利用度。但是大多数情况下，这些引入的新物质对于患者来说是多余的、不具备药理活性的。

吡格列酮(C₁₉H₂₀N₂O₃S)为噻唑烷二酮类抗2型糖尿病药物的主要品种，其为促胰岛素增敏剂，可激动过氧化物酶体-增殖体活化受体γ，增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的提取、转运和氧化作用，同时降低血糖及游离脂肪酸的水平。但是吡格列酮为生物药剂学分类系统中II类药物(BCS II)，具有低溶解性，因此其药学性质不佳。

二甲双胍(C₄H₁₁N₅)为抗2型糖尿病的双胍类口服降糖药，其与吡格列酮不同，主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖的产生和输出，改善胰岛素抵抗，但是二甲双胍不稳定，极易吸湿，不利于药品的储存与运输，因此常见其盐酸盐形式。吡格列酮与二甲双胍均为糖尿病患者的常用药物，当其中一种药物的疗效不足以满足患者需求时，临床上通常会将二者联合使用。但是这两种药物自身存在的问题仍然不能避免。若以联合用药为出发点，去掉传统二甲双胍盐酸盐中无药理活性的酸碱离子，将两个组分结合形成新的盐型化合物，不仅保存了两种药物各自的疗效，还有利于改善单一药物的稳定性以及溶解性，并且新的盐型化合物的成功研制能够打破药物的专利壁垒，在糖尿病治疗领域将具有重大的价值。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供了一种新的、结晶性的、稳定的、高溶解性的二甲双胍-吡格列酮盐。

本发明的目的之二在于：提供了一种简便的、可重复制备的、适于工业生产的二甲双胍-吡格列酮盐的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明通过如下的技术方案实现：

一种二甲双胍-吡格列酮盐，其特征在于，所述盐的分子式为C₂₃H₃₁N₇O₃S，分子量为485.61，化学结构式如下：