[发明专利]硫脲衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐，及其药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R¹选自：氢、4‑硝基、4‑溴、4‑甲氧基、4‑羟基‑3‑C1～C2烷氧基、4‑羟基‑3‑C3～C4直链烷氧基或4‑羟基‑3‑C3～C4支链烷氧基；R²，R³选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基，C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、烷酰基、1‑咪唑基或1,2,4‑三唑‑1‑基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是硫脲衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

2006年，Zhou课题组[BioorganicMedicinal Chemistry,2006,14(24):8574-8581]描述了硫脲嘧啶类化合物的制备及其对流感病毒及NA的抑制活性；其中活性最好的化合物A对甲型流感H1N1抑制活性EC₅₀为0.08μM，对NA抑制活性IC₅₀为0.06μM。

2009年，柯洪琴[酰基硫脲类流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成及虚拟筛选[D].广东药学院,2009]描述了嘧啶类化合物B和C，并对其进行了活性虚拟筛选和分子对接计算。

2010年，田静[酰基硫脲嘧啶类化合物的合成与初步生物活性筛选[D].山西医科大学,2010]描述了苯甲酰基硫脲嘧啶类化合物的制备及其NA抑制活性；其中化合物D1和D2的IC₅₀值分别为28.7μM和35.7μM。

2014年，Sankar等[Angewandte Chemie,2014,126(4):1094-1098]对奥司他韦羧酸进行结构改造，制备的化合物中E1～E3结构如下：

其中化合物E2的整体抑制活性优于化合物E3；化合物E2在0.1～1.0μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，在100～500μM浓度下对PR8流感病毒株产生抑制效果；化合物E3在10μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，对PR8流感病毒株几乎没有抑制作用。

2016年，Shi等[Chemical Research in Chinese Universities,2016,32(1):28-34]选择2-氨基-4-硝基苯酚合成了一系列的苯丙烯酰胺衍生物，并对其进行了甲型流感病毒(H5N1)抑制活性评估，其中含有阿魏酸片段的化合物F的NA抑制活性为IC₅₀值为147μM。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类硫脲衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：