[发明专利]重组凝血因子VIII制剂

说明书

本发明公开了一种重组凝血因子VIII的制剂，例如药用制剂和冻干制剂，特别的，该重组凝血因子VIII优选为长效凝血因子VIII，本发明所述的制剂具有良好的稳定性，适于长期储存以及临床应用。

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，特别涉及一种稳定的重组凝血因子VIII制剂。

背景技术

A型血友病是由凝血因子VIII(FVIII)活性的缺乏或功能障碍造成的一种遗传性出血障碍。补充有活性的FVIII是治疗A型血友病的有效措施。FVIII分子是迄今克隆的最长的基因片段之一，且是应用于临床的分子量最大的蛋白药物。分为6个结构域：三个A结构域(A1、A2、A3)，一个非必需的中央结构域(B-结构域)和两个C结构域(C1、C2)。然而，FVIII在体外重组表达量明显低于与其它性质类似的基因，如FVIII表达水平只有FIX的1％。此外，由于FVIII在血液中半衰期较短，仅为8-12小时，严重血友病A患者进行预防性治疗，必须每周静脉内(i.v.)注射约3次。为了提高患者的依从性，又对FVIII蛋白进行了药物长效化改造，具体实现策略包括糖基化改造、PEG化、白蛋白融合、转铁蛋白融合、Fc融合、XTEN融合等。

不过利用重组DNA技术制备的凝血因子VIII重组蛋白容易降解、聚集并失活，特别是存储时的稳定性往往很低，严重影响使用效果，因此本领域迫切需要一种能够改善凝血因子VIII重组蛋白的稳定性的制剂。

发明内容

本发明提供了一种长效重组人凝血因子VIII(rhVIII-Fc)的制剂(包括液体和冻干制剂形式)，在上述制剂中，重组凝血因子VIII具有良好的稳定性，适合于长期储存以及临床应用。具体的，本发明提供了以下技术方案：

在第一个方面中，本发明提供了一种重组凝血因子VIII(FVIII)制剂，所述制剂包含：

(a)重组FVIII蛋白；

(b)一种或更多种选自甘露醇或蔗糖的糖或糖醇；

(c)一种或更多种选自甘氨酸或精氨酸的氨基酸；

(d)氯化钠或氯化钾；

(e)二价阳离子盐。

其中，所述精氨酸可以是精氨酸或者精氨酸盐，例如盐酸精氨酸。

在一个实施方案中，所述制剂的pH为6.5-7.5的范围内，例如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5，或者以上任意两个数值之间的pH值。

在另一个实施方案中，所述制剂还包括pH调节剂，优选的，所述pH调节剂是组氨酸和/或盐酸；所述pH调节剂的含量为10-50mmol/L，优选的，所述含量为10-30mmol/L，例如10mmol/L、20mmol/L、或者30mmol/L。

在另一个实施方案中，所述制剂还包含表面活性剂，优选的，所述表面活性剂是非离子表面活性剂，更优选的，所述非离子表面活性剂是聚山梨酯20/80(吐温20/80)或泊洛沙姆188。

在一个具体实施方案中，所述表面活性剂的含量为0.01-0.03％w/v，优选的，所述表面活性剂的含量为0.02％w/v。

在另一个实施方案中，所述糖或糖醇的含量为2-8％w/v，优选的，所述糖或糖醇的含量为3-6％w/v，更优选的，所述糖或糖醇的含量为6％w/v。

在另一个实施方案中，所述氨基酸的含量为0.3-2％w/v，优选的，所述氨基酸的含量为1-1.8％w/v，例如1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％或1.8％。