[发明专利]具有靶向性的聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有靶向性的聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料及其制备方法。首先以普鲁士蓝纳米颗粒、多巴胺、双氨基PEG为原料，反应得到聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料；然后依次将靶向配体、抗癌药物修饰或负载在聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料上，由此制得的复合材料不仅具有较高的载药量和主动靶向性，而且对肿瘤组织表现出较高的选择性，可通过pH及近红外光照触发药物释放，小白鼠实验表明其对肿瘤抑制作用明显，有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及功能复合材料及生物医药技术领域，具体涉及一种具有靶向性的聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料及其制备方法和在治疗肿瘤方面的应用。

背景技术

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，然而传统化疗药物缺乏肿瘤选择性且毒副作用大，长期用药易使肿瘤产生耐药性造成化疗失败。光热疗法是一种治疗肿瘤的新方法，该疗法利用具有较高光热转换效率的材料，使其在注射进人体后通过靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能，从而选择性的杀死癌细胞。虽然光热疗法目前在肿瘤治疗方面发挥了重要作用，但仍存在自身弊端以及无法完全抑制肿瘤的缺点，因此发展两种或多种肿瘤治疗手段协同作用的联合治疗方法成为肿瘤治疗研究领域的热点。

药物载体是肿瘤治疗药物十分重要的组成部分，理想的药物载体必须同时满足以下三个条件：1)稳定，药物载体必须能够在体内长循环；2)靶向，药物载体能将药物定向投递至病灶部位或在病灶部位富集；3)药物分子能够从载体中释放出来并进入细胞质，最后杀死肿瘤细胞。目前公开报道的纳米载药体系一般只能满足其中一到两个条件，如通过在纳米药物载体表面覆盖PEG以增加其在体内的循环时间，通过在载体表面修饰具有靶向的生物分子或官能团实现靶向性，通过响应性条件(温度、pH、酶等)刺激释放药物避免其在正常组织的释放等(参见CN107412197A、CN104940951A、CN106822902A、CN106727284A等)。

普鲁士蓝纳米粒子可以作为药物载体，但是其性质不稳定、不易修饰，在生物系统中表现不好，尤其是在全身给药时(如在生理盐水中不稳定)。多巴胺是一种生物高分子材料，其表面含有邻苯二酚和氨基官能团，具有生物相容性好、易修饰等优点。聚多巴胺是一种光热性能非常好的材料，将其包覆在另一种光热性能良好的材料——普鲁士蓝外层，由此得到的聚多巴胺包覆普鲁士蓝材料具有更好的光热转换率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有靶向性的载药聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料，该复合材料的制备方法具体如下：(a)以普鲁士蓝、多巴胺、双氨基PEG为原料，在溶液中反应得到中间产物A(多巴胺包覆)；(b)以中间产物A和靶向配体为原料，在溶液中反应得到中间产物B(靶向配体修饰，产物即具有靶向性的聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料)；(c)以中间产物B和抗癌药物为原料，在溶液中反应得到目标产物——具有靶向性的载药聚多巴胺包覆普鲁士蓝纳米复合材料。

进一步的，步骤(a)具体过程如下：将普鲁士蓝、多巴胺分散在缓冲液M中，分别得到普鲁士蓝分散液和多巴胺溶液；将普鲁士蓝分散液和多巴胺溶液混合，反应得到固体颗粒；利用固体颗粒和缓冲液M配制固体颗粒悬浮液，将双氨基PEG加入到固体颗粒悬浮液中进行反应，得到中间产物A。

进一步的，所述缓冲液M具体为pH＝8.0-8.5的Tris-HCl溶液，配制得到的普鲁士蓝分散液、多巴胺溶液、固体颗粒悬浮液的浓度分别为0.5-1.5mg/L、1.0-2.5mg/L、0.5-2.0mg/L。

进一步的，步骤(a)中普鲁士蓝、多巴胺、双氨基PEG三者的质量用量比为1:1-5:1-20。

进一步的，步骤(a)中于常温下将多巴胺溶液缓慢滴加到普鲁士蓝分散液中进行反应，滴加混合时间为10-60min，反应时间为4-8h；双氨基PEG与固体颗粒悬浮液混合反应温度为常温，反应时间为6-12h；每一次反应完成后先离心分离，然后用纯化水反复洗涤离心所得固体。