[发明专利]一种医药中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明提供的医药中间体的制备方法以脱氢乙酸和芳香胺为原料，以1，3，6‑萘三磺酸为催化剂，在异丙醇水溶液反应溶剂中进行缩合反应，直接制备得到高纯度的4‑羟基‑6‑甲基‑[1‑(苯基亚氨基)乙基]‑2H‑吡喃‑2‑酮衍生物，无需进一步提纯处理。本发明生产工序简单，合成的产物纯度高且收率高。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种医药中间体的制备方法。

背景技术

作为Schiff碱类化合物中的一种，吡喃酮衍生物在自然界中分布广泛，是许多天然产物分子或医药药物合成的中间体或基本骨架，其具备众多生理活性，对多种生理过程发挥着重要作用，比如止痛活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗癌活性、抵御其它有机体入侵的特性以及利尿活性等。基于上述特性，吡喃酮衍生物在生物医药中是很重要的生物合成中间体。而吡喃酮衍生物中含有吡喃酮结构的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物也是一类重要的应用于药理学和生物活性方面的医药中间体。

Schiff碱类化合物的制备往往是通过缩合、加成、重排、消去、偶合等一系列步骤组成的，而一般意义上的碱类化合物通常是由醛或酮与伯胺缩合生成的产物。随着科学技术的进步，人们开始根据实际需要选择不同的反应原料，以达到不同的目的。比如，近年来，研究者开始以脱氢乙酸与胺类及其衍生物作为反应原料，通过发生偶合反应而制备得到4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，制备过程中往往需要有机碱或酸作为催化剂。

Antonio J.Demuner等以脱氢乙酸(α，γ-二乙酰基乙酰乙酸)和芳香胺作为反应原料，以三乙胺作为反应催化剂、1，4-二氧环己烷作为反应溶剂的条件下合成了一系列的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物(Preparation of achiraland chiral(E)-enaminopyran-2，4-diones and their phytotoxic activity[J]，Journal of Agricultural and Food Chemistry，2009，57：1399～1405)。但是该方法存在以下问题：一是制备过程反应时间长，长达16h；二是制备得到的产物纯度低，需要进一步的提纯操作；三是反应催化剂及溶剂无法循环使用，在实际应用中多受限制。

随后，臧洪俊等仍以脱氢乙酸以与芳香胺为原料，但是，采用酸性离子液体[BMIM-SO₃H]HSO₄作为催化剂，并在40℃水浴下采用超声辐射辅助，反应终止后，再经旋蒸除去有机溶剂，将得到的残留物用乙醇洗涤，必要时硅胶柱层析提纯产物以获得纯产品，反应制备了一系列的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，大大缩短了反应时间，且产物收率高，催化剂可重复使用(超声波辐射下离子液体催化合成4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物[J]，有机化学，2012，32：2193～2197)。但是该方法仍然存在以下几个问题：一是所得产物仍需进一步处理才能提高纯度；二是能回收再利用的物质有限，只能实现催化剂的回收，且催化剂的回收过程复杂、耗费成本较高；三是目前对于含有咪唑、吡啶等母体结构的酸性离子液体来说，其本身制备成本就比较高，且生物降解性差，此外，随着对离子液体进一步研究还发现，该种类型的离子液体还具有一定的毒性。

因此，开发一种绿色、高效、方便快捷地高纯度医药中间体4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物的合成方法具有切实的实际意义。

发明内容

1.要解决的问题