[发明专利]新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途

说明书

本发明涉及新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途。具体地，本发明提供了式(I)的新型色酮肟衍生物，其是对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，以及，此外，提供了在口服给予的情况下的有利地高的脑渗透。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物，以及其应用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号和/或功能相关的病症，或可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的病症，特别是急性和慢性神经和/或精神障碍。

本申请是申请日为2015年8月27日，申请号为201580045432.7，发明名称为“新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途”的申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了新型色酮肟衍生物，其是对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，以及此外提供了在口服给予的情况下的有利地高脑暴露。这些性能使得根据本发明的色酮肟衍生物特别适合作为药物，例如，在急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗或预防中。

背景技术

已知的是，谷氨酸参与众多神经功能。重要的作用因此归因于谷氨酸能受体，特别是关于神经冲动的传导、突触可塑性、神经系统的发展、学习和记忆。

谷氨酸还是主要内源性神经毒素，其负责在缺血、缺氧、癫癎发作或脑创伤以后观测到的神经元死亡。因此，明确地认为，谷氨酸受体参与神经系统和神经退化疾病的各种疾病。

谷氨酸能系统包括谷氨酸受体和转运蛋白以及谷氨酸代谢的酶。已表征两种主要类型的谷氨酸能受体：亲离子受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)。基于它们的药理学以及随后通过分子生物学，已确定了亲离子谷氨酸受体。iGluR家族包括NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)以及红藻氨酸受体亚家族，如此命名是因为选择性地结合于亚家族成员的化学激动剂。iGluR是电压门控性离子通道(voltage-gated ionchannel)，其允许在谷氨酸结合以的情况下阳离子流入。它们直接负责动作电位的生成，它们引发在CNS中的神经可塑变化，并且负责许多疾病，包括慢性疼痛。代谢型谷氨酸受体是七次跨膜域G蛋白偶联受体(GPCR)的家族。至今，已确定8种mGluR亚型(mGluR1–mGluR8)，并且，基于序列同源性、转导机制和药理分布，分为三组(I-III)。mGluR属于GPCR超家族的第3家族，因此，它们的特征在于较大的胞外氨基末端结构域(ATD)，其中定位有谷氨酸结合位点。mGluR定位在整个神经系统(中枢和外周)中并且已经显示出在许多器官系统的稳态中发挥作用。已发现它们发挥重要作用，特别是在突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)的诱导中，在压力接受性反射(baroceptive reflex)、空间学习、运动学习、体位和运动整合的调节中，并且被认为参与急性或慢性退化疾病如帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、癫痫或亨廷顿病、以及神经精神障碍如焦虑、抑郁、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和精神分裂症。