[发明专利]一种双氯芬酸的制备方法

说明书

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种双氯芬酸的制备方法，该制备方法步骤如下：（1）将2‑氯苯乙酸或2‑氯苯乙酸盐和极性非质子溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6‑二氯苯胺、碱、催化剂和反应加速剂，搅拌升温至120℃～160℃，保温反应2h～24h；所述催化剂为纳米氧化铜或纳米碘化亚铜；（2）将步骤（1）所得的反应混合物冷却至70℃～90℃，过滤，滤液经减压蒸馏得到粗品，粗品经纯化、烘干得到双氯芬酸。该方法催化剂催化效率高，催化剂用量少，反应溶剂易于回收，生产成本低，制备的产品收率高，纯度高，质量高，易于实现工业化生产应用。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种双氯芬酸的制备方法。

背景技术

双氯芬酸是双氯灭痛的游离酸。双氯灭痛(双氯芬酸钠)是第三代非甾体强效消炎镇痛药，我国在20世纪80年代中期上市，临床用于各类风湿性关节炎，红斑狼疮，神经炎及癌症、手术后引起的疼痛和各种原因引起的发热等。与其他消炎镇痛药比，其疗效强，比消炎痛强2-2.5倍，比阿司匹林强20-50倍；口服吸收迅速，在2小时可达到血药浓度峰值；排泄快，长期服用无蓄积作用；本品在抗风湿性药物中居于领先地位。

关于双氯芬酸合成的方法报道较多，其中最简洁合成方法是以2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐为起始原料，经Ullamann反应一步制得双氯芬酸，该合成方法的路线最短，操作简单，具有较好的工业化价值；但是目前该合成方法普遍存在的问题是：反应收率低，双氯芬酸的最高收率仅有42.9％(现有文献记载的收率)，而且催化剂(铜或铜盐)用量较多，工业三废较多，对环境污染大。

发明内容

针对现有技术存在的问题和不足，本发明的目的提供一种双氯芬酸的制备方法。

为实现发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐和极性非质子溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺、碱、催化剂和反应加速剂，搅拌升温至120℃～160℃，保温反应2h～24h；所述催化剂为纳米氧化铜或纳米碘化亚铜；

(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至70℃～90℃，过滤，滤液经减压蒸馏得到粗品，粗品经纯化、烘干得到双氯芬酸。

其反应式如下：

根据上述的制备方法，优选地，所述催化剂用量与2-氯苯乙酸用量的摩尔比为(0.01～0.05):1。

根据上述的制备方法，优选地，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的任意一种。

根据上述的制备方法，优选地，所述极性非质子溶剂为1,4-二氧六环。

根据上述的制备方法，优选地，所述碱为碳酸钾、碳酸钠和磷酸氢二钾中的任意一种。

根据上述的制备方法，优选地，所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为(1.2～2.5):1；更加优选地，2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.5:1。

根据上述的制备方法，优选地，所述碱与2-氯苯乙酸的摩尔比为(1～2)：1；更加优选地，所述碱与2-氯苯乙酸的摩尔比为2：1。

根据上述的制备方法，优选地，所述反应加速剂用量与2-氯苯乙酸用量的摩尔比为1:1，所述反应加速剂为碘化钾或碘化钠。

与现有技术相比，本发明取得的积极有益效果为：