[发明专利]11,20-二羰基济源冬凌草甲素及其L-氨基酸-14-酯三氟乙酸盐

说明书

本发明涉及11,20‑二羰基济源冬凌草甲素及其L‑氨基酸‑14‑酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途，属药物化合物领域。其制备方法：以济源冬凌草甲素为原料，经琼斯试剂氧化，可得到11,20‑二羰基济源冬凌草甲素，其结构如下所示：再将其与N‑BOC‑L‑氨基酸发生14‑位酯化反应，得到N‑BOC‑L‑氨基酸‑11,20‑二羰基济源冬凌草甲素酯(III)，然后在三氟乙酸中脱除BOC保护基，成盐得到L‑氨基酸‑14‑(11,20‑二羰基济源冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐。其具有如下通式：该类化合物稳定性好，且具有抗肿瘤活性，为筛选食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、贲门癌、大肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及急性髓系白血病等抗肿瘤药物提供基础。

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体涉及新型济源冬凌草甲素类化合物：11,20-二羰基济源冬凌草甲素及其L-氨基酸-14-酯三氟乙酸盐类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

早在上世纪70年代，唇形科香茶菜属植物冬凌草良好的抗癌活性就引起了人们关注，冬凌草是河南省民间常用的中草药，经过药学工作者的长期研究，被证实有一定的抗肿瘤作用，而主要发挥抗肿瘤作用的是其中的二萜类化合物。济源冬凌草甲素是从冬凌草中提取出来的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，是抗肿瘤的主要活性成分之一。济源冬凌草甲素为本课题组首次从济源冬凌草中提取纯化出来的C-20被氧化的对映-贝壳杉烯二萜类化合物。在体外活性测试中发现其对EC-109细胞等多种肿瘤细胞显示良好的细胞毒活性。跟踪研究发现，在特定产地和生长时期在冬凌草叶中济源冬凌草甲素的含量高于冬凌草甲素，可达到5‰以上。

济源冬凌草甲素醛式与半缩醛式互变异构式

但是，济源冬凌草甲素是一个醛式和半缩醛式的平衡混合物，主要以半缩醛式存在，非常不稳定。济源冬凌草甲素口服生物利用度不足5％，不能达到有效的血药浓度；同时，它几乎不溶于水，采用静脉给药较为困难。对其结构进行修饰改造，改善其水溶性和活性，将其开发成为新的抗肿瘤药物，这是目前济源冬凌草甲素研究的重要方向。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的对映贝壳杉烯型二萜化合物及该二萜化合物的系列衍生物；另一目的在于提供其制备方法及应用，为目前临床上抗癌药物筛选提供可能。

本发明以济源冬凌草甲素为原料，经琼斯试剂氧化，得到了其11,20位氧化产物11,20-二羰基济源冬凌草甲素，是一个新的对映贝壳杉烯型二萜，其结构如下所示：

为实现本发明目的，在获得的11,20-二羰基济源冬凌草甲素基础上对其结构进行修饰改造，获得了其L-氨基酸-14-酯三氟乙酸盐类化合物，其结构通式如下所示：

通式I

R为含有1-2个N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基；或R为其中R₁为氢，直链或支链的C1-C10烷基或C1-C10直链或支链烷基取代的硫基、氨基取代的C1-C10烷基，苯基取代的C1-C5烷基；R’为氢或C1-C3烷基。

优选：R为含有1个N杂原子的5-6元杂环烷基；或R为

R’为氢或甲基，R₁为氢、甲基或如下取代基之一：

为了制剂需要，本发明还需要进一步保护上述化合物可药用的盐，可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、丙二酸、硫辛酸；无机酸包括，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、钡、钙、镁、锌的碱性化合物。

本发明提供了上述化合物的制备方法，通过以下反应路线合成：