[发明专利]一种左亚叶酸钙杂质及杂质钙盐的制备方法

说明书

本发明属于化学制药领域，涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体涉及左亚叶酸钙杂质及杂质钙盐的制备方法。首先，本发明提供了一种左亚叶酸钙杂质的制备方法，以式I化合物叶酸为原料，在水溶液中与还原剂反应，分别用碱水溶液和无机酸调节反应液pH值，得到式II化合物二氢叶酸；所述式II化合物与甲酸反应，并加入纯化水搅拌过滤，得到式III化合物10‑甲酰基二氢叶酸。本发明还提供了一种10‑甲酰基二氢叶酸钙的制备方法，以叶酸为原料，先制得二氢叶酸，然后二氢叶酸与甲酸反应得到10‑甲酰基二氢叶酸，再加入钙盐，反应得到10‑甲酰基二氢叶酸钙。

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体涉及左亚叶酸钙杂质及杂质钙盐的制备方法。

背景技术

左亚叶酸钙是一种主要用于治疗骨肉瘤经大剂量甲氨蝶岭治疗后与叶酸拮抗相关症状的药物，还可用来治疗叶酸缺乏引起的巨细胞贫血，也可和氟尿嘧啶联合使用来延长进展期结肠癌患者的生存期或缓解症状。

在欧洲药典中，规定对左亚叶酸钙的杂质，即10-甲酰基二氢叶酸进行定量研究，并定入质量标准中。现有技术对10-甲酰基二氢叶酸的制备方法各有优缺点，比如，专利US4148999中，利用左亚叶酸钙中间体5,10-次甲基-6(R)-四氢叶酸盐酸盐在pH＝11的水溶液中敞口室温搅拌反应，通过该方法，得到10-甲酰基二氢叶酸纯度低，含有杂质10-甲酰基四氢叶酸、二氢叶酸、10-甲酰基叶酸、5-甲酰基四氢叶酸等杂质。

因此，本发明提供了一种10-甲酰基二氢叶酸的制备方法，本发明具有工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品经标定含量高的优点。此外，由于10-甲酰基二氢叶酸本身不稳定，本发明还提供了一种10-甲酰基二氢叶酸钙盐的制备方法，得到一种性质稳定的化合物，对于药品质量的把控具有指导性意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一，在于提供一种10-甲酰基二氢叶酸的制备方法。

一种左亚叶酸钙杂质的制备方法，所述杂质为10-甲酰基二氢叶酸；所述的制备方法以式I化合物叶酸为原料，在水溶液中与还原剂反应，分别用碱水溶液和无机酸调节反应液pH值，得到式II化合物二氢叶酸；用所述二氢叶酸与甲酸反应，并加入纯化水搅拌过滤，得到式III化合物10-甲酰基二氢叶酸。反应流程如下：

进一步，所述还原剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种；所述叶酸与还原剂摩尔比为1:4～6。

亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠作还原剂，较使用连二亚硫酸钠安全，加入水中不会产生爆炸风险，且还原过程相对比较温和。

进一步，所述碱水溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水溶液中的一种或多种；用所述碱水溶液调节反应液pH值至8～9；所述无机酸包括盐酸、硫酸中的一种或多种；用所述无机酸调节反应液pH至0.5～1.0。

将叶酸加入到反应瓶中，用水作溶剂，用碱水调节反应液pH至8～9，加入还原剂，升温至20℃～60℃反应2h～3h，降温至0℃～5℃，滴加入无机酸，调节反应液pH至0.5～1.0，保温0℃～5℃反应24h，过滤，得二氢叶酸。

进一步，所述式II化合物与甲酸的质量比为1g：12g～36g。

将二氢叶酸盐和甲酸加入反应瓶中，保温20℃～40℃反应24h～36h，反应完全后，50℃减压蒸馏除去甲酸，加入纯化水搅拌析晶，过滤，得10-甲酰基二氢叶酸。

本发明目的之二，在于提供一种10-甲酰基二氢叶酸钙盐的制备方法。