[发明专利]具有杀菌活性的防己诺林碱-氨基甲酸酯类衍生物

说明书

本发明属于化学农药合成技术领域，具体涉及一种具有杀菌活性的化合物防己诺林碱‑氨基甲酸酯类衍生物。该化合物通过天然产物防己诺林碱与烷基或芳基异氰酸酯于室温下在二氯甲烷和三乙胺中经一步加成反应制得，产率高，经抑菌活性筛选试验证实，防己诺林碱‑氨基甲酸酯类衍生物对于小麦赤霉菌或茶树拟茎点菌有较好的抑制作用，抑制活性优于或相当于使用量较大的杀菌农药嘧菌酯。

技术领域

本发明属于化学农药合成技术领域，具体涉及一种具有杀菌活性的防己诺林碱-氨基甲酸酯类衍生物的合成方法与应用。

背景技术

粉防己碱(又叫汉防己甲素)和防己诺林碱(又叫汉防己乙素)是从汉防己根块中提取出来的一类生物碱。防己诺林碱自1973年Kupchan等人确定了其结构后，关于它的药理方面的研究也随之兴起(Kupchan,S M.Recent advances in the chemistry of tumorinhibitors of plant origin..Transactions of the New York Academy of Sciences,2012,32(1Series II):85-106)。防己诺林碱对大鼠甲醛性关节炎有一定的抗炎作用，也具有一定的降压作用(季宇彬.中药有效成分药理与应用.人民卫生出版社,2010)；防己诺林碱能够抑制氧自由基的产生，并增强其自清除作用，从而保护肝脏缺血再灌注损伤(刘正,李端,刘锡玖.汉防己乙素对大鼠肝脏缺血再灌注损伤脂质过氧化动态变化的影响.皖南医学院学报,2004,23(3):172-175)。

图1防己诺林碱和粉防己碱的结构式

北京大学张永鹤等报道改性的粉防己碱具有较好的治疗抑郁症的作用(CN201410437058.2；US20150025099)，也有专利报道改性的粉防己碱对糖尿病和肝病具有一定的治疗作用(US20140275138；WO2016023404A1)。防己诺林碱同粉防己碱相比，虽然各方面的药理活性均偏低，但是结构上有较活泼的酚羟基，对其进行结构改造的也比较多。2012年王锋鹏等将7-OH酯化形成-OCOEt结构，同时在5、13、14、5’碳上部分引入卤素，发现对肝癌Bel7402和直肠癌HCT8细胞株均有较好的抑制效果(He P,Sun H,Jian X.X,ChenQ.H,Chen D.L,Liu G.T,Wang F.P.Partial synthesis and biological evaluation ofbisbenzylisoquinoline alkaloids derivatives:potential modulators of multidrugresistance in cancer.J Asian Nat Prod Res,2012,14(6):564-576)；在2014年，潘卫东等对7-OH进行修饰改造，同时又在5、10、13、14碳上部分引入卤素，对人肝癌PLC/PRF/5细胞株、肺腺癌A549细胞株以及白血病K562细胞株均有较好的抑制活性(Liu Y.Z,Huang L,SunQ.Y,Zhang M.S,Li T.L,Liang G.L,Pan,W.D.Syntheses and anti-cancer activitiesof derivatives of tetrandrine and fangchinoline.Chem Res Chinese Univ,2014,30(6):937-940)；2017年刘玉法等对7-OH进行酯化修饰，发现其抗癌活性有了较大提升(LiD.C,Liu H.Z,Liu Y.F,Zhang Q.K,Liu C,Zhao S.H,Jiao B.Design,synthesis andbiological activities of tetrandrine and fangchinoline derivatives asantitumer agents.Bioorg Med Chem Lett,2017,27(3):533-536)。最近，邓洪斌等对7-OH进行修饰引入烷基、酰基、磺酰胺等，其抗炎活性也显著提高(Liu T,Zeng Q.X,Zhao X.Q,Wei W,Li Y.H,Deng H.B,Song D.Q.Synthesis and biological evaluation ofFangchinoline derivatives as anti-inflammatory agents through inactivation ofinflammasome.Molecules 2019,24,1154；doi:10.3390/molecules24061154)。防己诺林碱结构修饰改造较多，但将防己诺林碱与异氰酸酯发生加成反应得到防己诺林碱-氨基甲酸酯类衍生物作为农用杀菌剂无文献报道。