[发明专利]一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用

说明书

本发明涉及一种铜催化“一锅法”制备C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法。该方法以不同取代的邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼偶联(Ullmann偶联)及C‑H键活化策略构建C‑3位硫代咪唑并吡啶类化合物。该方法具有反应步骤少、成本低等优势。通过该方法制得的C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物有望作为先导化合物在抗癌、抗病毒药物研发领域得到应用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种铜催化“一锅法”高效合成具有潜在抗癌抗病毒活性的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法。

背景技术

2-巯基苯并噻唑是一类重要的含硫杂环，在天然产物，药物以及具有生物活性分子中大量存在，如图1中，列举了A-D四个具有生物活性的含硫2-巯基苯并噻唑骨架的有机分子。另一方面，咪唑并吡啶类化合物也具有较好的生物学和药物学活性，在抗肿瘤药物，抗病毒药物，以及抗菌剂方面都有着广泛的应用。值得一提的是，一些市售药物也含有这种核心骨架，例如治疗消化性溃疡药物、治疗骨质疏松症药物、治疗焦虑症药物等。如图1所示，列举了E-I五种市售药物分子。

众所周知，筛选新的药物先导化合物需要大量多样性的分子结构，因此研究一些简单、高效、实用、新颖的构建氮杂环化合物的合成方法无疑对于寻找有效药物十分重要。此外，根据药物设计的拼合及活性叠加原理，将具有特定结构的活性单元并在一起，而表现出特殊生物活性的研究也引起了高度关注。由于氮杂环和含硫化合物在医药领域的重要性，若将两种结构片段连接在一起形成“含硫氮杂环化合物”，可能产生更好的生物活性和药理活性。然而，现有此类化合物的分子设计和合成工艺，反应步骤复杂，研发周期较长，无法满足新药研发中活性先导化合物的筛选需求。

发明内容

基于上述现有问题，本发明考虑到2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类杂环化合物的重要性，发展了一种构建同时包含2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶骨架的含硫杂环化合物，并提供一种铜催化“一锅法”高效合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的方法。即通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼(简称Ullmann)偶联及C-H键活化策略构建C-3 位硫代咪唑并吡啶类化合物。

一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的合成方法：以以邻卤代苯胺衍生物,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸盐或含氮有机碱中的至少一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以有机极性溶剂为溶剂，在氧气和一定温度条件下反应，基于铜催化Ullmann 偶联及C-H键活化策略制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。

其中，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的邻卤代苯胺类化合物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物是其芳环上被取代后的化合物，其通式如式(Ⅲ) 所示：

R¹为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；

R²为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种；

Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有烷基或卤素取代基的苯环。

一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，优选基于Ullmann偶联及C-H键活化策略铜催化合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物，更优选包括如下步骤：