[发明专利]治疗ARID2或HSPA1A介导的疾病的方法和组合物

说明书

本发明涉及治疗ARID2或HSPA1A介导的疾病的方法和组合物。具体而言，本发明提供以HSPA1A为靶点、抑制HSPA1A的表达或活性的试剂在制备治疗或预防ARID2介导的疾病的药物中的应用，以及以ARID2为靶点、提高ARID2的表达或活性的试剂在制备治疗或预防HSPA1A介导的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及治疗ARID2或HSPA1A介导的疾病的方法和组合物。

背景技术

研究表明，染色质重塑基因在多种生理和病理条件下都能发挥着重要功能(TangL et al.,2010；Wu JI et al.,2009)。作为染色质重塑因子的重要组成部分，SWI/SNF复合物从酵母到人类中保持保守，并参与细胞分化，增殖和DNA修复过程(Masliah-Planchon Jet al.,2015；Narlikar GJ et al.,2013；Romero OA and Sanchez-Cespedes M,2014)。SWI/SNF复合物，由包括谱系特异性因子在内的约15个亚单位组成，可以ATP依赖的形式沿着核小体在DNA上滑动，并且还通过组合组装的方式调控谱系特异性基因的表达(Wu JI etal.,2009)。SWI/SNF复合物的功能缺失很有可能与疾病恶性进展有关(Tang L et al.,2010)。癌症中常出现SWI/SNF复合物单一组分的突变，该复合物各组分的总体突变率在不同的上皮性肿瘤中高低不一，如在卵巢透明细胞癌中的突变率为75％(Yamamoto S etal.,2012)，在肾透明细胞癌中突变率为57％(Varela I et al.,2011)，在肝细胞癌的突变率是40％(Li M et al.,2011)，在黑色素瘤中的突变率是34％(Hodis E et al.,2011)，在肺癌中的突变率是35.12％(Huang HT et al.,2015)。

PBAF和BAF是SWI/SNF复合物的两个亚单位，但只有具有两个独特亚单位BAF200和BAF180的PBAF可以在体外通过核受体促进转录激活(Lemon B et al.,2001)。由ARID2基因编码的BAF200，在PBAF发挥功能和选择性方面是必需的。敲低ARID2可能影响其他PBAF亚单位的蛋白水平以及PBAF在发育和分化的功能(Xu F et al,2012；Yan Z et al.,2005)。在约10％的黑色素瘤样本中发现的ARID2的无意突变被预测为功能缺失性突变并且缺乏结合DNA的能力，因此，目前ARID2被认为是肿瘤抑制基因(Hodis E et al.,2012)。ARID2的失活突变率在美国和欧洲HCV相关的肝癌中约为18.2％(Li M et al.,2011；Zhao H et al.,2011)。重要的是，在作为世界范围内癌症死亡首要原因之一的肺癌中，ARID2也被列为继TP53、KRAS、EGFR、CDKN2A和STK11之后的最常发生突变的基因之一，在非小细胞癌中其失活突变率约5-7％(Manceau G et al.,2013)。然而，ARID2在肺癌恶性进展过程中的作用目前仍不清楚。

发明内容

本发明提供以HSPA1A为靶点、抑制HSPA1A的表达或活性的试剂在制备治疗或预防ARID2介导的疾病的药物中的应用。

在一个或多个实施方案中，所述ARID2介导的疾病为肿瘤或癌症，优选选自：肺癌、卵巢亮细胞癌、肾透明细胞癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、弥漫型B大细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、头颈癌、髓母细胞瘤、乳腺癌和慢性淋巴细胞性白血病。

在一个或多个实施方案中，所述ARID2介导的疾病为ARID2低表达或低活性或ARID2缺失所致的疾病。

在一个或多个实施方案中，所述ARID2介导的疾病为ARID2低表达或低活性或ARID2缺失所致的肺癌。

在一个或多个实施方案中，所述ARID2介导的疾病为ARID2低表达或低活性或ARID2缺失所致的非小细胞肺癌。