[发明专利]苯并嘧啶类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，其可用于制备Btk或PI3K激酶抑制剂，治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。例如通过抑制Btk或PI3K来治疗或预防的疾病，可以为肿瘤，如白血病、淋巴瘤。

技术领域

本发明属于化合物的合成领域，具体涉及一类苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。

背景技术

据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)统计，2018年全球新增1810万例癌症病例中，淋巴瘤占比3.2％，白血病占比2.4％。因癌症而死亡的960万人中。淋巴瘤与白血病分别占比2.9％、3.2％，可见淋巴瘤与白血病的患者死亡率处于较高水平。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib、Ponatinib)和单抗药物(如Rituximab、Alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)是非受体酪氨酸激酶家族的重要成员，除T细胞，NK细胞以及正常血浆细胞之外的造血干细胞几乎都表达Btk。Btk在B细胞中表达最高，并且参与B细胞生长、繁殖及信号转导的整个过程。研究表明，Btk依赖的信号通路与多种肿瘤的发生发展密切相关。如Btk的持续激活是CLL发展的一个必要条件，而BCR-Btk信号传递异常会促进活化B细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外Btk功能获得型突变也已在大肠癌、ALL、CML中得到确证。显然Btk作为肿瘤的治疗靶点具有极大潜力。目前已有两个Btk抑制剂(Ibrutinib、Acalabrutinib)被批准上市,用于治疗多种类型的白血病和淋巴瘤。

磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)激酶是一类独特的催化磷脂酰肌醇磷酸化和代谢的脂类激酶，而磷脂酰肌醇是参与细胞增殖、生存、膜运输和细胞结构重构过程的第二信使，因而磷脂酰肌醇激酶在细胞内发挥重要作用。基于结构、分布和功能的差异，磷脂酰肌醇激酶3(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)被分为I型、II型和III型三种类型，其中I型PI3K研究较为深入(α,β,δ和γ)。I型PI3K调控细胞的存活、生长、增殖、分化及血管的生成等多种生理过程，是药物研究的重要靶点。从1993年，人们在青霉菌中分离出第一个PI3K抑制剂Wortmannin开始至今，研究人员已经发现了大量的PI3K抑制剂，并且已有三个PI3K抑制剂被批准上市，此外还有大量具有新颖结构的PI3K抑制剂处于临床阶段。Idelalisib是选择性的PI3Kδ抑制剂，2014年被批准用于用于治疗复发性CLL、复发性FL和复发性SLL。

虽然已有Btk抑制剂和PI3K抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用，且患者在使用靶向药物进行治疗后，往往会出现耐药突变，因此，开发新型抑制剂具有重要意义。

发明内容

发明目的：本发明涉及一类苯并嘧啶类化合物及其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合在治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症中的用途。

技术方案：本发明公开了具有通式(I)和通式(II)结构的苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，同位素标记物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。

1、一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：

其中，