[发明专利]一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，包括：在DCE溶剂中，用[Ru(p‑cymene)Cl₂]₂和AgNTf₂为催化剂，醋酸银为添加剂，以马来酰亚胺类化合物与色酮类化合物为底物，合成5‑马来酰亚胺色酮类化合物。本发明反应原料廉价易得，制备方法简单，用钌做催化剂，反应成本低，反应时间短，产率高，操作简单，适用于不同类型的5‑马来酰亚胺色酮类化合物的合成。本发明方法可用于合成一系列的5‑马来酰亚胺色酮类化合物，合成的产物不仅可作为中间化合物，用于进一步构筑复杂的活性化合物；同时该类化合物具有极大的药物活性潜力。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种钌催化的制备5-马来酰亚胺色酮类化合物的方法。

背景技术

马来酰亚胺衍生物具有多种生物活性，其作为母核广泛分布于天然产物和药物活性分子中。因此，马来酰亚胺衍生物的合成得到了大量的研究。过渡金属催化的碳氢键活化被认为是一种直接、高效合成杂环类化合物的方法。在过去的几十年中，基于过渡金属催化的碳氢键活化策略，马来酰亚胺和杂环偶联的方法被大量发展。对于定位基团协助的马来酰亚胺烯化，由于反应中间体在syn面没有β氢，无法进行β氢消除，因此在反应过程中质子化脱金属生成琥珀酰亚胺衍生物。为了避免这个问题，人们使用前官能团化的马来酰亚胺或/和前官能团化的芳基杂环为底物，合成马来酰亚胺衍生物，例如，芳基重氮盐，芳基苯硼酸，卤代芳基化合物和3- 卤代马来酰亚胺。2018年，Prabhu研究组首次报道了铑催化的马来酰亚胺和酮的Heck类型的偶联反应，以42％到68％的产率获得了相应的马来酰亚胺衍生物。随后，该课题组在相同的反应条件下，发展了制备4-马来酰亚胺吲哚的方法。最近，Jeganmohan研究组发展了通过铑催化的马来酰亚胺和乙酰胺的Heck类型的偶联反应制备马来酰亚胺衍生物的方法。

色酮结构大量存在于生物活性分子和药物活性分子中，其衍生物在新药研发中得到了广泛的研究。到目前为止，已经发展了多种通过对色酮环不同位置官能团化合成色酮衍生物的方法。色酮的碳5位可通过螯合辅助的过渡金属催化实现官能团化。在该反应中，定位基团为具有弱配位能力的色酮的酮羰基。基于此策略，Jeganmohan研究组和Antonchick研究组分别成功的发展了钌和铑催化的色酮碳5位烯化的方法。随后，一些研究组报道了使用不同过渡金属催化的色酮碳5位胺化的方法，反应以磺酰基叠氮为胺基化试剂。2015年，Hong研究组发展了钌催化的色酮碳5位羟基化的方法。随后，Kim研究组报道了以马来酰亚胺和色酮为原料，铑催化的制备5-琥珀酰亚胺色酮的方法。

5-马来酰亚胺色酮化合物作为马来酰亚胺和色酮的衍生物，其具有潜在的药物活性。以色酮的酮羰基为定位基团，过渡金属催化的马来酰亚胺和色酮的Heck偶联被认为是合成5-马来酰亚胺色酮化合物最直接、高效的策略。然而，该策略中反应中间体在syn面没有β氢，无法进行β氢消除，所以目前尚无通过该策略直接合成5-马来酰亚胺色酮的方法。因此，发展过渡金属催化的马来酰亚胺和色酮通过Heck偶联直接制备5-马来酰亚胺色酮的方法就显得尤为重要和迫切。该方法的建立不仅在合成化学中具有重要的意义和价值；同时将进一步促进5-马来酰亚胺色酮化合物生物活性的全面研究，发现新的药物活性化合物。

发明内容

本发明提供一种以[Ru(p-cymene)Cl₂]₂,AgNTf₂为催化剂，醋酸银为添加剂，以马来酰亚胺和色酮为原料的直接合成5-马来酰亚胺色酮类化合物的方法，该方法原料易得，制备方法简单。

一种5-马来酰亚胺色酮类化合物的制备方法，包括：在溶剂中，以 [Ru(p-cymene)Cl₂]₂(CAS号为52462-29-0)和AgNTf₂为催化剂，醋酸银为添加剂，马来酰亚胺和色酮进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的5-马来酰亚胺色酮；