[发明专利]制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法

说明书

本发明提供了一种制备式(VI)所示利伐沙班中间体的方法以及制备利伐沙班的方法。所述中间体的制备方法具有步骤简单、条件易控、选择性好、收率高、杂质少等优点，可实现利伐沙班的绿色合成。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利法沙班的方法。通过利用该中间体制备利伐沙班的方法原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业化。

背景技术

利伐沙班是拜耳公司开发的全球第一个可口服的抗凝药，为Xa因子抑制剂，主要用于成人静脉血栓的防治，也能降低部分卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，出血风险低等优点，自上市以来，受到广泛认可，已成为最具市场前景的抗栓药物之一。

关于利伐沙班的制备，目前国内外报道了多种方法，但这些的方法都存在一定缺点，如下所示：

路线一是原研公司在已获授权专利(CN1434822、CN1906191)中公开的合成路线，式(V)化合物和含邻苯二甲酰保护基的环氧化合物(1a)反应，得到中间体1b，中间体1b与羰基二咪唑反应形成恶唑啉酮1c，随后经甲胺脱保护及成盐得到中间体1d；最后，中间体1d与2-氯-噻吩-2-甲酸(I)缩合，得到利伐沙班。在该路线中，中间体1c脱保护，生成大量含邻苯二甲酰基片段的副产物，这些副产物可残留在中间体1d中，最终影响产品的纯度。此外，1c脱保护后，反应液用过量盐酸酸化，导致了大量污水产生，不符合“绿色、清洁”的生产理念。

路线一：原研公司报道的合成路线

专利WO2012032533所公开的路线，与原研路线大体相同，关键中间体的合成仍需利用邻苯二甲酰作为保护基，同样具有上述路线的缺点。

路线二：WO2012032533中的合成路线

加拿大APOTEX PHARMACHEM公司在中国申请的专利CN102844309中，报道了一条利伐沙班新的合成路线。化合物(V)先与氯甲酸甲酯3a反应得到中间体3b，3b再与R-环氧氯丙烷发生取代反应，得到中间体3c。在强碱存在下，3c与5-氯噻吩-2-甲酰胺发生环氧开环及分子内环合反应，得到终产物。该路线虽然步骤少，但中间体3c及目标产物的收率都比较低，而且需无水操作，不适合工业化应用。

路线三：CN102844309中的合成路线

路线四是BAYER HEALTHCARE AG公司在其美国专利US2010081807中报道的一条避免使用邻苯二甲酰做保护基的利伐沙班的合成路线。在该路线中，中间体4d到(VI)的合成为关键步骤，但该步骤收率偏低，并且4d的制备需使用醋酐与强腐蚀性的氢溴酸溶液，氢溴酸溶液具高挥发性，易造成设备损坏，也有安全隐患。

路线四：US2010081807中的合成路线

另一篇专利CN102753537报道的合成方法，虽然避免使用氢溴酸，但由于4c的两个羟基都有反应活性，在制备中间体5a的过程中，不可避免存在副反应，加之5a为油状物，杂质不易除去，最终会影响关键中间体和最终产品的纯度。

路线五：CN102753537中的合成路线