[发明专利]一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法

说明书

本发明涉及一种制备Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。本发明解决的技术问题是提供制备Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的方法。该方法包括如下步骤：a、Ser‑OR·HCl与Fmoc‑OSu反应，得到Fmoc‑Ser‑OR固体；b、Fmoc‑Ser‑OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合，15～40℃反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc‑Ser(tBu)–OR固体；c、水解：Fmoc‑Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc‑Ser(tBu)‑OH产品。本发明方法，在先引入Fmoc基团，可以减少脱除皂化过程中的消旋风险，在引入叔丁基时采用醋酸叔丁酯、高氯酸、叔丁醇和Fmoc‑Ser‑OR中的羟基进行反应，操作简单可控，安全性好，所得产品手性纯度高，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。

技术领域

本发明涉及一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。

背景技术

Fmoc-Ser(tBu)-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-丝氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，其结构式为：

李鑫等在《侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究》中，公开了叔丁酯保护侧链羟基的N-9-芴甲氧羰基(Fmoc)-丝氨酸的合成方法，其合成路线为：

该方法虽然步骤简单，但是，在引入叔丁基时，依旧需要用到异丁烯，异丁烯常温常压下为气体，操作不便，泄漏到空气中易形成爆炸混合物，存在一定的安全隐患，因此，该方法安全性差，需要进一步的改进。

专利CN109265370A公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：

可见，现有的Fmoc-Ser(tBu)-OH的合成方法，均为先引入叔丁基，皂化，然后再引入Fmoc基团，这样的合成流程，将会在皂化时不可避免地脱除部分叔丁基，同时也有消旋的风险。

发明内容

针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，所得产品的手性纯度高。

本发明制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：

a、引入Fmoc基团：Ser-OR·HCl与Fmoc-OSu反应，得到Fmoc-Ser-OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；

b、引入叔丁基：Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)–OR固体；

c、水解：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品。

优选的，a步骤中，具体反应方法为：Ser-OR·HCl溶于溶剂中，调节pH＝8～9，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser-OR固体。

优选的，所述R为甲基或乙基。

优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。

优选的，c步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。