[发明专利]氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途

说明书

本发明公开了一种氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，属于医药领域。本发明通过以左旋樟脑为起始原料与羟胺反应制得左旋樟脑肟，经贝克曼重、与溴丙炔反应，最终与叠氮取代苯经Huisgen环加成反应得到氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物。本发明制备出的氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物结构新颖，在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。本发明还涉及这些化合物及组合物在抗肿瘤中的用途。

背景技术

癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。根据国际癌症研究机构(IARC)公布的全球最新癌症数据，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。肺癌、女性乳腺癌、结肠直肠癌已成为全球发病率最高的三种癌症，死亡率分别位列第一、第五和第二。

毛茛科乌头属植物作为有毒植物及药用植物一直受到广泛的关注，本属全世界约有300余种,其中超过半数分布在中国。乌头属植物中的主要药理成分为二萜类生物碱，主要包括乌头碱(aconitine)、中乌头碱(mesaconitine)和次乌头碱(hypaconitine)等。此前的研究主要集中在乌头二萜生物碱对心血管系统的药理作用，如高血压，心动过速和心律不齐的治疗。然而，乌头二萜生物碱在抗肿瘤方面功效近期引起科研工作者的广泛关注。为了评价乌头类生物碱的抗肿瘤功效，本课题组通过分子对接研究筛选得到乌头类生物碱潜在的抗肿瘤靶点，发现乌头类生物碱作为PARP-1抑制剂和HSP90抑制剂来治疗癌症的潜在可能性(Med Chem Res,2016,25(6):1-10.)。但是，乌头类生物碱具有强烈的神经毒性和心脏毒性，直接用药在临床应用中受限。本课题组进一步对乌头类生物碱进行构效关系研究，发现乌头类生物碱骨架上存在不同取代基时的活性及毒性变化机制(Molecules,2018,23(9):2385.)。

为寻找高活性而低毒性的乌头生物碱类抗肿瘤药物，本课题组在乌头类生物碱母核(a)中选择保留活性低毒部分2-氮杂双环[3.2.1]辛烷(b)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的效果。本发明的另一目的在于提供所述氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物的制备方法。

本发明是由如下技术方案实现的：

一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物；

其中：

R为H，F，Cl，Br，羟基，甲基，甲氧基，氰基。

本发明通式I所述的化合物、异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

(1R，5S)-2-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY01)；

(1R，5S)-2-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY02)；

(1R，5S)-2-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY03)；