[发明专利]环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A

说明书

本发明公开了一种环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱在2θ值13.03±0.20°，14.46±0.20°，16.16±0.20°，26.25±0.20°，26.98±0.20°和32.18±0.20°处有衍射峰。本发明所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A无引湿性，相较于无定型态无水物具有更好的稳定性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种环维黄杨星二盐酸盐的新无水晶型A及其在制备治疗心血管药物疾病中的应用。

背景技术

环维黄杨星D，其结构如式(II)，CAS号860-79-7，是从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取的天然甾体类生物碱，是市售中药药品黄杨宁片的主要活性成分，用于治疗心律失常与冠心病等。

环维黄杨星D极难溶于水，人体口服绝对生物利用度仅为16～17％(中国临床药理学与治疗，2007，12，824-827)。此外，由于纯化工艺工业化具有难度，作为单一结构的天然产物，市售环维黄杨星D纯度在86％至92％之间，严重影响该化合物作为单一组分的天然化学药物的研究工作(中医研究，2012，12，70-72)。在药物化学和天然药物化学领域，这样的纯度即不符合化合物结构、理化性质等定性和定量研究要求(例如美国化学会对单一成分有机物一般要求纯度95％以上，相关理化性质、图谱数据才能采信)，更不符合天然化学药物的临床前和临床研究要求。

为提高水溶性和生物利用度，现有技术下将环维黄杨星D形成相应盐酸盐。但是环维黄杨星D与盐酸盐的比例并不明确。美国化学会Scifinder指出环维黄杨星D盐酸盐结构如式(III)所示，CAS号541515-82-6。

晶型作为药物，特别是固体制剂药物的关键质量属性，显著影响药物的外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。晶型研究是药物开发必不可少的重要的环节之一。文献Acta Crystallographica Section E:StructureReports Online.2003,59,o1751和专利CN1594355B分别报道了环维黄杨星D的单晶和晶型数据。环维黄杨星D成盐后的理化性质，体内代谢、安全性乃至生物活性均发生显著改变，现有公开技术缺少对环维黄杨星D二盐酸盐的晶型及相关性质研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，具有更好的化学稳定性。

本发明技术方案如下：

环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值13.03±0.20°，14.46±0.20°，16.16±0.20°，26.25±0.20°，26.98±0.20°和32.18±0.20°处有衍射峰。所述环维黄杨星D二盐酸盐结构式如下：

进一步的，所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱进一步在2θ值14.15±0.20°，17.35±0.20°，20.57±0.20°和29.17±0.20°处有衍射峰。

进一步的，所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱具有表1所示的2θ值和晶面间距d值参数。

表1本发明环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的特征性XRPD峰

具体地，所述的固体形式为无水物形式。

本发明提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

本发明另提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A具备如图2所示的DSC迹线图。

本发明另提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A具备如图3所示的TGA迹线图。