[发明专利]磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种磺胺甲噻二唑‑糖精共晶及其制备方法与应用。所述磺胺甲噻二唑‑糖精共晶是由磺胺甲噻二唑与糖精形成的共晶，所述磺胺甲噻二唑具有式(1)所示的结构，糖精具有式(2)所示的结构：所述磺胺甲噻二唑‑糖精共晶的晶体结构具有蜂巢型特征，所述磺胺甲噻二唑之间通过氢键作用力形成六边形孔道结构，糖精之间通过氢键作用力形成二聚体，所述二聚体整齐堆积在六边形孔道结构中，并且，所述磺胺甲噻二唑与糖精之间无氢键作用力和pi‑pi堆积作用。本发明的磺胺甲噻二唑‑糖精共晶除继承磺胺甲噻二唑抗菌药的特性外，具有显著降低的本征溶出速率；并且本发明制备方法简单、产物稳定性好，是一种新颖的磺胺甲噻二唑可开发药用形式。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种磺胺甲噻二唑与糖精合成的共晶及其制备方法，以及在抗菌方面的应用。

背景技术

磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole，SMZ)，C₉H₁₀N₄O₂S₂，其化学结构如下所示：

磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole，SMZ)，化学名为4-氨基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯磺酰胺，是一种古老的人工合成抗生素，具有广谱抗菌性。磺胺甲噻二唑除了广泛用于人类的抗菌治疗，大部分的产能用于畜禽的疾病预防和抗菌治疗。磺胺甲噻二唑虽具有良好的溶解性能，但是半衰期短，从而导致快速的代谢和消除。降低药物溶出速率是改善磺胺甲噻二唑快速系统性消除，改善药用效果的途径之一。通过分子间非共价作用形成的药物共晶是调节药物理化性能的有效途径之一。

糖精用作共晶形成试剂方面的文献报道较多，一般来说该分子用于形成共晶提高药物的溶解度或溶出速率。例如：中国发明专利CN108822150A显示阿德福韦酯-糖精共晶的本征溶出速率是阿德福韦酯的4.05倍。文献Crystal GrowthDesign 2013,3188-3196显示非布索坦-糖精共晶的本征溶出速率是非布索坦的29.4倍；文献Crystal GrowthDesign2012,12,4211-4224显示奥卡西平-糖精的最大溶解度是奥卡西平的约3.5倍。文献未检索到糖精共晶降低溶解参数的报道。

超分子合成子原则，即异分子之间的统计学占优氢键相互作用模式，是药物共晶设计的主要原则之一。文献仅可检索到极个别不存在异分子间氢键作用的药物共晶，这样的体系中存在pi-pi堆积作用，可参见文献CrystEngComm 2018,20,5945–5948。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法，以及在抗菌方面的应用，以克服现有技术的不足。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种磺胺甲噻二唑-糖精共晶，它是由磺胺甲噻二唑与糖精形成的共晶，所述磺胺甲噻二唑具有式(1)所示的结构，所述糖精具有式(2)所示的结构：

进一步地，所述磺胺甲噻二唑-糖精共晶的晶体结构具有蜂巢型特征，其中，所述磺胺甲噻二唑之间通过氢键作用力形成六边形孔道结构，所述糖精之间通过氢键作用力形成二聚体，所述二聚体整齐堆积在所述六边形孔道结构中，并且，所述磺胺甲噻二唑与糖精之间无氢键作用力和pi-pi堆积作用。

进一步地，所述磺胺甲噻二唑-糖精共晶结晶于单斜晶系，空间群为P2₁/c，在296(2)K测定时晶胞参数为α＝90°，β＝93.103(2)°，γ＝90°，