[发明专利]mPGES-2作为靶点在治疗或预防药源性急性肝损伤中的应用

说明书

本发明公开了mPGES‑2作为靶点在治疗或预防药源性急性肝损伤中的应用，属于生物医药领域。经实验表明，在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤模型中，mPGES‑2的敲除可以显著降低血清中ALT和AST的水平，而mPGES‑2的过表达会增加血清中ALT和AST的水平。说明mPGES‑2对于对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤具有调控作用，表明mPGES‑2可作为治疗或预防药源性急性肝损伤新的靶点。敲除mPGES‑2可以通过抑制氧化应激反应，降低p‑JNK及炎症反应，从而显著减缓对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及mPGES-2作为靶点在治疗或预防药源性急性肝损伤中的应用。

背景技术

对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药物。在治疗剂量下很少出现不良反应，但过量使用会导致肝小叶中心区域坏死，引起急性肝脏损伤。对乙酰氨基酚经肝脏中CYP450酶系，尤其是CYP2E1，代谢为毒性产物N-乙酰亚胺醌(N-acetyl-p-benzoquinone,NAPQI)，其与肝脏内谷胱甘肽(glutathione,GSH)迅速结合生成无毒性的代谢产物半胱氨酸(cysteine,Cys)。当肝细胞内GSH被耗竭，NAPQI就与线粒体蛋白质进行共价结合，导致线粒体损伤。损伤的线粒体会产生过量的活性氧，释放促凋亡因子，并减少腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的产生，从而导致细胞损伤和肝功能障碍。肝细胞大量死亡后，细胞内谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)向细胞外转移，导致血浆ALT水平升高。另一方面，氧化应激反应诱导氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase,JNK)激活，进一步促进线粒体功能丧失，继续放大氧化应激反应及持续激活JNK，最终导致肝细胞大量死亡。

前列腺素E2合成酶(PGES)是前列腺素E2(PGE2)合成途径中的末端合成酶，目前发现至少存在3种PGES：胞质PGE2合成酶(cPGES)、膜相关PGE2合成酶1(mPGES-1)和膜相关PGE2合成酶2(mPGES-2)。mPGES-2是一种GSH依赖型前列腺素E2合成酶。一般而言，在体内mPGES-2与GSH和血红素(heme)形成复合物，只有当heme解离时才会表现出PGE2合成活性。然而mPGES-2的敲除并不降低肝脏中PGE2的水平，因此mPGES-2在药源性急性肝损伤中的表达水平和作用机制并不清楚。

发明内容

本发明的目的在于提供mPGES-2的一种新的医药用途，探讨mPGES-2在药源性急性肝损伤中的表达水平和作用机制，为进一步开发针对药物性肝损伤的药物提供重要的数据。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

提供mPGES-2作为靶点在治疗或预防药源性急性肝损伤中的应用。

其中，所述药源性急性肝损伤是对乙酰氨基酚诱导的药源性肝损伤。

动物实验显示，mPGES-2的敲除可以显著降低APAP诱导的血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的水平，HE切片染色显示敲除mPGES-2可以显著地减轻APAP诱导的肝损伤。而过表达mPGES-2可以明显加重APAP诱导的急性肝损伤，说明mPGES-2对APAP诱导的急性肝损伤具有调控作用。