[发明专利]靶向抑制CDK7的化合物在制备抑制三阴性乳腺癌干细胞中的用途

说明书

本发明提供了靶向抑制CDK7的化合物在制备抑制三阴性乳腺癌干细胞中的用途。所述的靶向抑制CDK7的化合物为THZ1。本发明发现CDK7靶向抑制剂THZ1能特异性地抑制三阴性乳腺癌干细胞的生长、干性维持和干细胞的体内成瘤及生长。转录组测序及后续生化实验验证表明：CDK7靶向抑制剂THZ1能特异性地调控肿瘤干性Notch‑Hes信号通路，促进三阴性乳腺癌干细胞亚群的干性转化，从干性细胞亚群转化为非干性细胞，引起三阴性乳腺癌干细胞周期阻滞、抑制DNA损伤修复，促进细胞凋亡，同时也能直接导致干性细胞凋亡，能显著影响三阴性乳腺癌干细胞生长。同时在三阴性乳腺癌干细胞放疗中，起到协同增敏的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向抑制CDK7的化合物，具体来说是靶向抑制CDK7的化合物在制备抑制三阴性乳腺癌干细胞中的用途。

背景技术

肿瘤干细胞(breast cancer stem cells,BCSCs),是指存在于肿瘤组织中具有无限自我更新能力、多向分化潜能、高度致瘤性、抗放化疗等特性的肿瘤细胞亚群。肿瘤干细胞的存在是肿瘤复发和转移、肿瘤放疗和化疗失败的主要原因。因此，靶向肿瘤干细胞是肿瘤治疗的有效策略之一。

三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)蛋白表达呈阴性的乳腺癌亚型。TNBC患者临床表现为：病情发展快、侵袭性强、高转移、预后差,且缺乏有效的靶向治疗手段等特点，已成为当前乳腺癌治疗的难点。其中，三阴性乳腺癌干细胞(CD44+/CD24-，或ALDH1+)是三阴性乳腺癌高恶性的临床表现与三阴性乳腺癌干细胞关系紧密。

研究肿瘤干细胞靶向治疗主要是针对信号通路和重要的蛋白质分子。在肿瘤干细胞中，常见的信号通路主要包括Wnt/beta-catenin、Notch、Hedgehog、PTEN/Akt，TGF-beta等，不同细胞，信号通路及其功能具有差异。

Notch-HES信号通路对肿瘤干细胞的分化、增值、凋亡及表皮细胞和间充质细胞转化等有密切联系。1991年，Notch1在人类T淋巴母细胞白血病中首先被鉴定出来，首次提示Notch信号通路与肿瘤相关。Notch信号通路由Notch受体、Notch配体(DSL蛋白)、CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合称)DNA结合蛋白、其它的效应物和Notch的调节分子等组成。哺乳动物中，Notch受体包括Notch1，Notch2，Notch3，Notch4，不同组织、细胞类型，Notch表达类型不一样，配体和受体也不一样。Notch作为跨膜蛋白，其结构域主要包括三部分：胞外区(NEC)、跨膜区(TM)和胞内区(NICD/ICN)。Notch激活可分为3个步骤：1)Notch蛋白在高尔基体内组装，并被运送到细胞模上，由furin-like的蛋白酶体切割，形成一个成熟的非共价结合的跨膜Notch二聚体；2)Notch配体(Delta等)和受体结合后，由金属蛋白酶ADAM家族切割，释放notch胞外部分；3)r-分泌酶(r-secretase complex)继续切割Notch，释放胞内信号(Notch intracellular domain，NICD)入核，结合Notch信号效应分子。如NICD可以直接和CSL、MSML结合形成三聚体，NICK像一座桥，使得远距离的CSL和HES之间相连，从而使CSL从转录抑制因子转变为转录激活因子，该三聚体直接靶向转录因子HES，启动下游分子，进而激活相关基因的表达，介导干细胞的干性维持。