[发明专利]含有二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)和式(II)所示的苯并噻嗪‑4‑酮类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类6‑三氟甲基‑8‑硝基‑4H‑苯并[e][1,3]噻嗪‑4‑酮类化合物，其2‑位取代基为含有二个氮原子的杂环片段，其中Ar代表芳香基。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有碱性二氮杂环片段的苯并噻嗪酮类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，其2-位取代基是含有二个氮原子的杂环片段。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)估计，2015年全球新增结核病(TB)患者1040万例，140万人死于TB。此外，全球近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。近年来，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及广泛耐药TB(XDR-TB)的出现，已成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。传统的抗TB药物对MDR-TB无效，且对潜伏态结核分枝杆菌(MTB)的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制势在必行(Chemical biology&drug design，2016，87,537-550)。

经过40余年令人沮丧的蛰伏期之后,抗TB新药的研发终于在近年取得重大突破。贝达喹啉和德拉曼尼先后被美国FDA和欧洲药监局(EMA)批准用于临床治疗MDR-TB。但由于存在诱发心律失常的风险,二者仅被推荐用于没有其他临床方案可供选择的成人MDR-TB的治疗(Adv Drug Deliv Rev.2016,102,55-72)。尽管如此，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗TB新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗TB候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。

2007年，瑞士科学家马卡洛瓦等公开了一类2-位取代基为4，4-二烷氧基哌啶-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(WO 2007/134625 A1)。其代表物BTZ043具有体外广谱抗结核活性(Antimicrob Agent Chemother,2010,54(4):1616-1618；2012,56(7):3984-3985)，但因水溶性较差，BTZ043的体内活性远不如预期(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。

马卡洛瓦等于2011年公开了一类2-位取代基为哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169具有优秀的广谱抗结核活性(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)，一项II期临床试验已于2018年年底完成。

刘明亮等公开了不同类型的含有碱性氮杂螺环片段或桥环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物(CN 201710121170.9，CN 201710121169.9，CN 201710121414.3,2017104120720),其末端氮原子与苄基相连。随后的相关研究发现，尽管这些化合物表现出良好的广谱抗结核活性及药代动力学性质，但因存在潜在的心脏毒性(在10μM下，对hERG K⁺通道的抑制率>90％)而影响其成药性。

为克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，通过向上述与氮杂螺环或桥环片段的末端氮原子相连的苄位引入特定的取代基，设计合成了二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物，并初步评价了它们的抗结核活性及心脏毒性。最终发现，不同于以往文献报道的含有二氮杂环片段且其苄位连接特定取代基的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，与同类苯并噻嗪-4-酮类化合物相比，具有意想不到的强抗结核活性及更弱的心脏毒性，表现出良好的成药性。

发明内容