[发明专利]Y27632前药、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种Y27632前药、其制备方法及其在医药上的应用，本发明所述的前药是如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明所述的前药还包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物、其光学异构体，本发明所述的前药可以治疗肝脏疾病，特别是肝纤维化疾病。经实验证明，本发明化合物具有肝靶向性，在肝纤维化模型动物中显著降低肝组织纤维化水平，降低细胞外基质蛋白(ECM)相关组分含量；显著抑制肝组织中肝星状细胞活化，促进胶原降解，作为活性成份用于制备抗肝纤维化药物，相比母药Y27632更高效低毒，为肝纤维化的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明涉及一种新型Y27632前药或其异构体、可药用盐、水合物与溶剂化物及其制备方法与其在医药上的应用。

背景技术

肝纤维化(HF)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(ECM)的过度沉积，是机体对慢性肝损伤的一种修复反应。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害时共同的病理改变，也是慢性肝病发展到肝硬化必经环节。几乎各种慢性肝病的因素均可引起肝纤维化，肝纤维化的常见病因大致可分为感染性、先天性代谢缺陷、化学毒物性、自身免疫性肝病等。中国以病毒性肝炎，尤其是慢性乙型和丙型肝炎所致的肝纤维化最为常见。北美、西欧则以酒精性肝纤维化为最多。欧美国家酒精性肝纤维化占全部肝纤维化的50％～90％，我国近年来有上升趋势，其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，而发生肝纤维化。其他如非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、遗传和代谢疾病、肝脏淤血等均可以引起肝纤维化。

虽然许多研究已经证明了在患者和实验动物模型的实验中肝纤维化的进展是可逆的，但是目前还没有有效的治疗办法。临床常用的干扰素(interferon，IFN)、水飞蓟素(Silybin)、扶正化瘀胶囊等效果仍不尽人意，并且副作用大、易出现耐药性。目前国际国内有少数小分子化学药物处于临床前或者已进入临床研究，但是尚无批准上市的治疗肝纤维化的小分子化学药物。

相关的药物研发主要是针对于肝星状细胞(HSCs)激活相关的环节，主要有减轻肝损伤，抑制HSCs激活，减少细胞外基质产生，调节细胞因子促进活化的 HScs凋亡，抑制肝脏成纤维细胞的增殖以及HSCs激活和大量分泌诱导肝脏成纤维细胞的增殖。HSCs的凋亡在肝纤维化逆转过程中起决定作用，Rock抑制剂Y27632 通过调控Rock介导的通路作用于HSCs靶点，通过减少HSCs收缩力、影响细胞迁移能力、促进HSCs凋亡而具有抗肝纤维化的作用。在肝纤维化模型动物实验中，经 Rock抑制剂Y27632治疗后的动物肝纤维化得到明显改善。但是由于ROCK在体内分布广泛，因此直接使用ROCK抑制剂Y27632会带来非靶系统上的副作用，如降低血管平滑肌张力，导致动脉血压急剧下降等；并且Y27632在动物体内代谢迅速，因而需要大剂量或多次给药从而在一定时间内保持药物治疗浓度，维持疗效，这进一步加大了药物的潜在毒性。