[发明专利]一种绿色简便制备α-细辛脑工艺

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别是指一种绿色简便制备α‑细辛脑工艺。以1,2,4‑三甲氧基苯为原料，包括酰化反应、还原反应和脱水反应三个步骤。通过本发明所提出的制备工艺制备α‑细辛脑，总收率可达62.3％以上，另外，所有有机溶剂均可重复循环使用，具有成本低、污染少、操作安全简便、收率高等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是指一种绿色简便制备α-细辛脑工艺。

背景技术

α-细辛脑最早发现于天南星科植物石菖蒲的挥发油中。化学名称为E-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。经提取分离和药理研究发现其具有抗心肌缺血、止咳去痰、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、抗血小板、抗癫痈等多种药理活性，并且具有祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮的功效。临床上己经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痈大发作等疾病，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性发作的治疗具有显著效果。但由于中药资源有限且其含量很低，成份复杂导致提取纯品困难，同时也极易混入黄梓醚等致癌物质，因此，人工合成成为该原料药的主要来源。

王植才等人(有机化学，1990，10，350-352)以1,2,4-三甲氧基苯为原料制取1,2,4-三甲氧基苯甲醛，后者与格氏试剂乙基溴化镁反应10小时，生成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙醇，再用对甲苯磷酸脱水合成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙烯基苯。此方法的缺点在于制备格氏试剂不便，反应过程需无水操作，且产率不高。

石卫兵专利(公开号CN101492351)公开以1,2,4-三甲氧基苯为原料与路易斯酸三氯铝、氯化锌等催化剂作用下与酰氯或酸酐发生酰化反应制得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再与氢化铝锂等还原剂发生还原反应，最后与醋酸酐脱水反应制得目标产物。此工艺所使用的试剂价格较高，各步反应需要加热，且脱水反应溶剂无法直接重复利用。

陆超专利(申请公布号CN102199077A)公布以1,2,4-三甲氧基苯为原料与丙酸酐在催化剂三氯铝/氯化锌复合催化剂作用下制备2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再与硼氢化钠还原剂发生还原反应，再以硫酸铜/铜粉作脱水催化剂在乙酸酐介质中制得目标产物。此工艺所使用的溶剂量大，价格较高，各步反应处理繁杂，且脱水反应溶剂无法直接重复利用。

黄正良专利(公开号CN108727168A)报道以2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇为原料，在氮气保护下以丙酸酐、丙酸、丙酸与丙酸酐的混合液作脱水剂，丙酸钠或丙酸钾作催化剂制备目标产物。此方法产生大量有机酸，后处理困难。

针对上述在α-细辛脑制备过程中的缺陷，本发明以1,2,4-三甲氧基苯为原料，经过丙酰化、还原和脱水反应制得目标产物，与现有工艺相比，具有原料、溶剂价廉易得，反应条件温和，中间体产物不必干燥及纯化，所有有机溶剂可重复循环使用，成本低、污染少、操作安全简便、收率高等优点。

发明内容

本发明提出一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，克服了现有技术中的不足，提供一种操作简单、节能环保、绿色高效、成本低廉、溶剂使用量小、且可回收重复使用的α-细辛脑制备工艺。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，以1,2,4-三甲氧基苯为原料，包括酰化反应、还原反应和脱水反应三个步骤，所述三个步骤具体如下：

(1)酰化反应：将1,2,4-三甲氧基苯、丙酰氯依次加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，分多次加入无水三氯化铝催化剂，控制温度低于20℃，加毕在室温搅拌反应。待TLC检测反应产物浓度稳定后，出料至冰水中，分出油相、水相，用水洗涤油相得水洗液和油相，水洗液与水相合并后用二氯甲烷萃取，所得萃取相再用水洗涤后与油相合并，加入干燥剂A，1小时后再加入干燥剂B，过滤去除干燥剂，蒸馏有机相去除溶剂，得产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮及回收溶剂。回收溶剂可重复用于萃取水相，或加入干燥剂C，直接重复用于本反应；