[发明专利]一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途

说明书

一类N‑苄基取代的氨基水杨酸2‑坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途，结构符合通式(I)：其中：R为‑H，‑CH₃。该类药物具有较好的水溶性和口服生物利用度，有利于药物制剂；与ZL006‑05相比，口服后血药浓度更高，并且具有缓释长效作用。可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛等疾病的药物。

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途。

背景技术

脑梗塞严重危害人类健康。nNOS-PSD-95解偶联剂4-N-(2-羟基-3，5-二氯苄基)氨基水杨酸(ZL006)，能够在不影响NMDAR、nNOS生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善中脑动脉闭塞(MCAO)再灌注动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010,16,1439–1443)。发明专利PCT/CN2012/083455公开了ZL006的2-坎醇酯(ZL006-05)，ZL006-05具有更好的抗脑卒中、神经病理性疼痛作用。

但是，ZL006-05水溶性差，口服生物利用度差(4.2％)，不利于制成制剂。在ZL006-05灌胃给药后，30mg/kg血药浓度与90mg/kg相当，提示继续增加剂量，无法获得更好的药效，药效在30mg/kg基本达到平台。为改善其水溶性，申请人将ZL006-05与甘氨酸连接，得到的ZL006-05甘氨酸衍生物(3)，水溶解性没有得到明显改善，将ZL006-05与哌啶连接，得到的ZL006-05哌啶嗪衍生物(4)，水溶解性同样也没有得到明显改善。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途，该哌嗪衍生物具有较好的水溶性，吸收迅速，具有良好的生物利用度，口服有效。可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛等神经退行性疾病的药物。

技术方案：一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物，结构符合通式(I)

其中：R为-H或-CH₃。

具体结构为：

上述一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物在制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛药物中的应用。

治疗脑卒中、神经病理性疼痛的药物，有效成分为上述一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。

有益效果：本发明人将ZL006-05与哌嗪连接，得到的ZL006-05哌嗪衍生物(1，2)，该类药物具有较好的水溶性和口服生物利用度，有利于药物制剂；与ZL006-05相比，口服后血药浓度更高，并且具有缓释长效作用。可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛等疾病的药物。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

目标化合物的合成:

实施例1：2-羟基-4-((2-氯乙氧基)(2-羟基-3,5-二氯苄基)羰基)氨基)-苯甲酸冰片酯的合成