[发明专利]一种伏硫西汀的制备方法

权利要求书

1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，合成路线为：

具体步骤包括：

(1)以2-溴碘苯(式II)、2,4-二甲基苯硫酚(式III)、N-苯氧羰基哌嗪(式IV)和叔丁醇(式V)为原料，在非质子溶剂、碱性条件下，加入钯催化剂和膦配体进行催化，加热，定向生成中间体1，即N-Boc-伏硫西汀(式VI)和伏硫西汀(式I)混合物；

(2)在酸性条件下，中间体1中的N-Boc-伏硫西汀(式VI)脱除Boc保护基，再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式I)。

2.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇加入的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5。

3.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述钯催化剂的加入量与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1:1；膦配体的加入量与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4:1。

4.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱性条件所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡中的一种或任意几种的组合；所述的非质子溶剂选自甲苯、二甲苯、苯中的一种或任意几种的组合。

5.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯中的一种或任意几种的组合；所述的膦配体选自外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、三苯基膦中的一种或任意几种的组合；所述的加热温度范围为95℃～111℃。

6.根据权利要求4和5所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为叔丁醇钠；所述的非质子溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯；所述加热温度范围为105℃～111℃。

7.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中酸性条件所用的酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸中的一种或任意几种的组合；所述的碱化游离所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或任意几种的组合。

8.根据权利要求7所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中酸性条件所用的酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；所述的碱化游离所用的碱为氢氧化钠。

9.根据权利要求1所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，具体步骤还包括：(3)伏硫西汀粗品经成盐纯化，再碱化游离得到伏硫西汀(式I)。

10.根据权利要求9所述的伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中成盐纯化所用的酸选自庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸中的一种；所述的碱化游离所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或任意几种的组合。