[发明专利]一种(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种(E)‑2‑(萘基‑1‑氧甲基)‑2‑二辛烯酸‑8‑酯的合成方法，具体合成步骤如下：1‑萘酚与卤代丙酮酸酯反应后，得到3‑(1‑萘氧基)丙酮酸酯，3‑(1‑萘氧基)丙酮酸酯经水解后得到3‑(1‑萘氧基)丙酮酸，3‑(1‑萘氧基)丙酮酸与wittig试剂反应后得到式(Ⅴ)所示化合物，式(Ⅴ)所示化合物经转型后得到(E)‑2‑(萘基‑1‑氧甲基)‑2‑二辛烯酸‑8‑酯。本发明提供的合成方法具有操作简单，反应易控，后处理操作简单，反应步骤短，总体收率高等优点，具备广泛应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法。

背景技术

癌症已经成为影响人类健康的重大疾病，其发病率在近几十年的统计中加倍增加，并且死亡率极高。WHO预计未来10年癌症相关的死亡会增加并可能超过50％，因此将产生重大的社会负担。

在细胞核内DNA中，组蛋白是其基本组成之一，而组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。

在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，HDAC制剂能有选择性地恢复这些癌症抑制因子和其它抗癌基因的表达，还可以间接地抑制血管生成因子的表达，帮助阻断对肿瘤的血液供应，因此HDACi成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有对肿瘤细胞相对较高的选择性和低毒的优点。

最近，人们开发了一系列的HDACi，如辛二酰基酰替苯胺异羟肟酸(SAHA)、吡咯沙敏(pyroxamide)、oxamflatin和sciptaid等异羟肟酸类HDACi。WO2007052938中报道了一类新的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-异羟肟-1-酰胺类化合物，其结构式如下：

对于其关键中间体式(Ⅰ)(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成，WO2007052938和WO2008054154给出了如下的合成方法如下：

该合成方法路线长，收率低，多步中间体需要进行柱层析纯化，且需要用到PCC含铬氧化剂，还用到危险性大的三溴化磷，环境友好度较差，这些都极大的限制了其在工业生产中的应用。

为了克服现有技术中的缺陷，本发提供了全新的式(Ⅰ)(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法。

发明内容

鉴于以上问题，本发明的目的在于提供一种全新的(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法，该合成方法利用廉价易得的1-萘酚和卤代丙酮酸酯为原料，经取代，水解，wittig反应，转型四步反应，得到(E)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯。