[发明专利]一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用

权利要求书

1.一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

(1)、4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把4-羟基吡啶和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至60～90℃反应至原料消失；降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；

(2)、E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯和羟胺加入到水和N,N-二甲基甲酰胺的混合液中，再加入氯化汞，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强0.1～0.3MPa，缓慢升温至130℃，反应至原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；

(3)、R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与4-吡啶甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯和4-吡啶甲醛加入甲苯中，再加入哌啶，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，前期需要溶剂除水，然后反应至原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；

(4)、R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯在酸性条件下水解后再与氨气在铜催化下反应得到2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；步骤(4)的具体过程为：把R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯加入到有机酸中，加热到60℃反应至2～4h，然后整除有机酸，转移至高压反应釜中，加入四氢呋喃和氯化亚铜，通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa，加热至回流，反应结束后先在减压条件下，蒸去绝大部分的溶剂四氢呋喃，经硅胶柱层析分离得纯净的2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；

(5)、尿素与1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮在乙醇溶剂中，加热回流制备得到(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素；步骤(5)的具体过程为：尿素溶于无水乙醇中，加热50℃，然后缓慢滴加1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮，滴完后，加热至轻微回流，然后反应至有大量的白色固体析出，TLC检测原料，原料消失完全，白色固体经过滤，烘干得类白色固体(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素；

(6)、(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在多聚磷酸中加热，制得4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮；步骤(6)的具体过程为：在多聚磷酸中，然后加入(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在室温搅拌10～30分钟后加热至110℃，反应结束后，缓慢加入水和活性炭，搅拌均匀后过滤，滤液放冰箱过夜，然后通过真空过滤收集沉淀的固体，用水将固体进行重结晶，烘干得到固体4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮；

(7)、4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮在甲苯溶剂中，与POCl₃反应，制得2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶；步骤(7)的具体过程为：在甲苯溶剂中，然后加入4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮，在室温搅拌10～30分钟后缓慢滴加三氯氧磷，加热至轻微回流，搅拌反应至原料完全消失后，反应液降温至室温，然后把反应液倒入大量冰水中淬灭反应，加入有机溶剂二氯甲烷，萃取后合并有机相，然后浓缩，通过柱层析纯净的2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶；

(8)、2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮与2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶发生取代反应得到

步骤(8)的具体过程为：将2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，搅拌均匀，得到反应液；在室温条件下，氮气保护下，把溶有2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶的N,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加到反应液中，滴加完后缓慢升温至100℃，反应完毕后，降至室温，用氯仿进行萃取，合并有机相，抽滤后浓缩得到