[发明专利]利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法

说明书

本发明提供了利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，将白藜芦醇、4,4‑联吡啶或吩嗪分别用DMSO溶解后依次加入到稳定剂水溶液中，然后在0~4℃的冰水浴中超声25~35 s，离心，过滤，真空干燥，即得白藜芦醇纳米共晶。白藜芦醇与4,4‑联吡啶反应，所得共晶标记为[RES·BPY(USSC)]；白藜芦醇与吩嗪反应，所得共晶标记为[RES·PHE(USSC)]。水溶解度的结果显示，本发明制备的两种晶体的水溶解度都有明显的改善，并且超声辅助共结晶法制备的晶体水溶解度值比相应溶液法制备晶体溶解度值高2.46倍和1.29倍。酸稳定性实验结果说明，与RES相比，两种共晶体几乎都表现出较好的酸稳定性。

技术领域

本发明涉及白藜芦醇药物共晶的合成方法，尤其涉及利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法；本发明同时对合成的白藜芦醇的药物共晶的水溶解度和酸稳定性进行比较研究。

背景技术

据统计，有90%的活性药物成分（API）属于BCSⅡ药物（高的渗透性，低的溶解度），这是制药学工业上的一个很大挑战。由于它们不理想的溶解度和溶解速率而受到限制，因此针对一些水溶性较差的活性药物成分，其关注重点是改变它们的物理化学性质，从而提高其生物可利用度和相应疗效。为了改变活性药物成分的物理化学性质，很多制备方法被应用，如多晶型、盐、溶剂化物和无定型等，都可以很好地调节API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用。但是每一种固态形式都有其缺陷，而药物共晶作为一种在不影响API药理性能的情况下可改变其物理化学性质（如溶解度、溶解速率、生物利用度、熔点、共压性、化学物理稳定性和吸湿性能）的潜在方法，在药物开发中具有很大的潜力。

溶液和浆液共结晶法常与超声辅助共结晶法（USSC）结合使用来制备共晶，其中超声波的空化能可以在较低的过饱和度状态通过缩短诱导周期和亚稳态区诱导成核。Aher等人描述了一种非饱和体系的超声辅助下共结晶法。研究者采用了咖啡因和马来酸体系及甲醇为溶剂。辅助溶液共结晶（USSC）、超声辅助浆液共结晶、溶剂冷却等方法的使用实现了共结晶。与其他技术相比，USSC法制得的晶体在共晶纯度方面有明显的提高。仅通过USSC得到2:1咖啡因/马来酸共晶体。建议将超声应用于临床USSC必须改变溶液中咖啡因和马来酸的过饱和状态，从而有利于产生2:1咖啡因/马来酸的共晶。

白藜芦醇（RES）是一种抗毒素，广泛地存在于多种植物中。多项研究表明，白藜芦醇可以预防或延缓多种疾病的发生，如癌症、心血管疾病和缺血性病变。RES属于BSCⅡ。该化合物中最丰富的天然来源是黑葡萄提取物和中药虎杖的根。目前，一些白藜芦醇的单体和共晶被报道，例如，2019年，Basant Kumar Mehta等人使用溶液缓慢挥发法制备了白藜芦醇的10种共晶体。结果表明，通过共晶白藜芦醇的水溶解度和溶解速率均有所提高。然而，目前通过超声辅助共结晶法制备白藜芦醇共晶并提高其水溶解度和酸稳定性的实验未被研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法；

一、白藜芦醇共晶的合成

将白藜芦醇（RES）、4,4-联吡啶（BPY）或吩嗪（PHE）分别用DMSO溶解后依次加入到稳定剂水溶液中，然后在0~4℃的冰水浴中超声25~35 s，离心，过滤，真空干燥，即得白藜芦醇共晶。

白藜芦醇与4,4-联吡啶或吩嗪的摩尔比为1:0.9~1:1.1。白藜芦醇与4,4-联吡啶反应，所得共晶标记为[RES·BPY(USSC)]；白藜芦醇与吩嗪反应，所得共晶标记为 [RES·PHE(USSC)]。

稳定剂为十二烷基磺酸钠（SDS），其水溶液的质量浓度为0.3~0.5%；稳定剂的用量为白藜芦醇质量的8.7~8.8倍。

离心转速为6500~7500 r/min，离心时间15~18min；

二、白藜芦醇药物共晶的结构

1、傅里叶红外谱图分析