[发明专利]一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法。发明提供了一种化合物Ⅲ的合成方法，通过3步反应进行制备，收率提高，生产容易控制；同时提供一种化合物Ⅳ的合成方法，即化合物Ⅲ和二苯二硫醚通过“一锅自催化循环”反应生成化合物Ⅳ；以及通过上述反应制备巴罗萨韦玛波酯中间体Ⅷ的方法。该制备方法发现了“一锅自催化循环”反应，解决了苯硫酚剧毒、管制的问题，为巴罗萨韦玛波酯提供了一条安全、适宜工业化生产的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及新发现的“一锅自催化循环”反应及制备巴罗萨韦玛波酯中间体的方法。

背景技术

流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，世界卫生组织预估每年流感病例约为300万至500万，造成约25万至50万人死亡。巴罗萨韦玛波酯是盐野义公司研发的新型抗流感药物，于2018年2月23日在日本获批上市，用于治疗成人及儿童的甲型和乙型流感。巴罗萨韦玛波酯是近20年来第一例具有新型作用机制的抗流感药物，通过抑制流感病毒的cap-依赖型核酸内切酶，来抑制病毒的转录和复制。现有抗流感药物的作用机制都是通过靶向神经氨酸酶(Neuraminidase)来防止病毒在体内传播。与这些药物相比，巴罗萨韦玛波酯靶向作用于病毒复制周期的更早阶段，起效更快。巴罗萨韦玛波酯作为新一代抗流感药物，具有很大的研发意义及市场前景。

目前关于巴罗萨韦玛波酯的合成方法主要是通过化合物母核结构的上下两个片段连接而成。

专利CN109311911A公开了一种制备下片段中间体8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇(即下路线中的化合物19)的方法。

CN109311911A中第1步操作过程中，二异丙胺蒸汽对呼吸道、眼睛、皮肤刺激性大；另外，二异丙胺易燃，其蒸气与空气混合可形成爆炸性混合物。本步骤中涉及2次低温敏感反应，需将所用试剂、溶剂等严格除去水分，故需将二异丙胺重蒸，因此会暴露大量蒸汽，存在潜在危害。另外本步还涉及加甲醇的时机问题，否则会造成生成副产物等，生产中不易控制。该步反应不适宜工业化生产。第2步用到试剂苯硫酚，该品恶臭，吸入有极高毒性，已列入管制类化学品-剧毒化学品名录，其购买、使用受到限制，对生产厂房建设提出更高要求，不适合商业化生产。

CN109134428A公开了一种合成下片段中间体8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环 -11(6H)-醇的方法。

该路线中采用2-溴甲基-3,4-二氟苯乙腈作为原料，一方面氰基制备涉及氰化钾、氰化钠等剧毒管制品，另一方面用酰胺制备氰基路线较长，原料价格很高。工业化生产时，存在原料因管制而不易得，以及价格高的问题。

CN109504721A公布了一种制备巴罗萨韦玛波酯的方法，路线中有以下步骤

该方法中羧基在苯硫酚环上，与二氟苯发生傅克反应时存在困难，收率难以控制。

CN109721585A公布了7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮的制备方法，该方法进行了4步反应。首先，起始物料2,3-二氟-6-卤代苄醇经亲核取代反应生成2,3-二氟-6-卤代苄卤，再与二苯二硫醚在硼氢化钠、氢氧化钠存在条件下经亲核取代反应生成2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚，然后经格氏反应合成3,4-二氟 -2-((苯硫基)甲基)苯甲酸，最后经傅克酰基化反应合环得到7,8-二氟-6,11- 二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮。在步骤1中，反应中采用40％氢溴酸进行溴代反应，氢溴酸强酸、强腐蚀性，容易损毁设备，另外还需注意环保问题；而步骤3 中采用三溴化磷进行溴代反应，收率低，并且格氏试剂对无水无氧要求高，不适宜工业化生产；另外，生产中用大量CO₂需专门设备。此外，根据实施例各步反应最高收率计算所得总收率仅为35.7％，生产成本大幅上升，不适合工业化大生产。