[发明专利]一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法

说明书

本发明提供了一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，所述方法包括：以式I所示化合物，在二芳基脯氨醇硅醚和催化剂存在下，在氧气气氛下反应得到手性四氢喹啉；本发明提供的方法，通过以二芳基脯氨醇硅醚和催化剂的配合，能够很好的控制环化过程的立体选择性，能够使得手性四氢喹啉产物具有极高的ee值，可达到99％以上，并且收率较高，收率可达到75％以上，最高可达到80％以上，对于手性四氢喹啉的下游产物合成具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法。

背景技术

四氢喹啉是一种重要的医药中间体，可以用来合成许多相关的药物。而有关四氢喹啉合成以及相关手性结构的衍生物对于下游产物的应用是关键的步骤。

CN102993094A公开了一种四氢喹啉衍生物的合成方法，使用Lewis酸SnCl₂与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl₄原位促进苯胺、醛和烯烃发生aza-Diels-Alder环加成反应，得到1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl₂与氧化剂的组合，与直接使用SnCl₄或其它Lewis酸促进剂相比，可以使1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物产率高。但是此方法不涉及合成手性的四氢喹啉衍生物，无法应用到手性药物的开发。

CN101429160A公开了一种1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法，包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物或苄基卤代物反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化反应或添加三苯基磷还原方法得到1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉。此方法的合成步骤较长，并且涉及到使用叠氮试剂，存在一定的安全隐患。

CN101423494A公开了四氢喹啉类衍生物及合成方法，以乙醛酸乙酯的亚胺与亚甲基环丙烷的杂Diels-Alder反应来合成4-(单或多)芳基取代-3,1'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物的方法。在这个反应中对于各种官能团取代，即不管乙醛酸乙酯的亚胺和亚甲基环丙烷是给电子基团还是吸电子基团这个反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率得到相应的四氢喹啉类衍生物。在该反应过程中，生成了带有三元环取代和2位乙酯基团取代的高张力型四氢喹啉类衍生物，这类化合物有优良的修饰特性，可以将四氢喹啉模块在2位和其他功能分子连接，有潜在的高生物活性。但是此类方法的合成收率较低，不适宜放大生产。

CN1817863公开了一种3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其合成方法和用途，采用取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合，经双键还原反应后，在催化氢化条件下关环直接生成3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。本发明的3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物具有治疗大脑局部缺血、抑制血管舒张、抗心律失常和抗肿瘤等活性，还具有免疫抑制剂的功效。此方法提供的制备方法避免了条件苛刻的喹啉类化合物催化加氢还原反应，该法简单可行，反应的中间体产率很高，几乎不用纯化，成环反应条件温和，后处理简单，产率中等。但是关环的收率不高，还需要进一步改善。

CN106432072A公开了一种取代1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，以喹啉及其衍生物为原料、纳米多孔钯催化剂为催化剂、氢气为氢源，选择性加氢制备1,2,3,4-四氢喹啉，其中氢气的压力为0.1～20.0MPa；喹啉及其衍生物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mmol/mL。所采用的催化剂孔骨架大小为1nm～50nm之间，喹啉及其衍生物与所用催化剂摩尔比为1:0.01～1:0.5。此方法仅仅是通过加氢反应制备四氢喹啉，对于手性的四氢喹啉并没有介绍。