[发明专利]四氢蛇根碱在逆转肿瘤多药耐药方面的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了四氢蛇根碱(ajmalicine)的一种新用途，具体为在抗多药耐药性肿瘤细胞方面的应用。本发明涉及天然产物四氢蛇根碱可以特异性抑制多药耐药相关的转运蛋白BCRP，具有逆转肿瘤的多药耐药作用。本发明通过多项分子药理学实验显示四氢蛇根碱具有逆转肿瘤多药耐药的作用，并且其自身对细胞没有明显毒性。可以开发为肿瘤多药耐药逆转剂，用于肿瘤的辅助治疗，特别是BCRP高表达导致的多药耐药肿瘤。

技术领域

本发明涉及一种具有逆转肿瘤多药耐药的天然产物四氢蛇根碱。该天然产物能够特异性的抑制药物外排泵BCRP的外排活性，减少细胞毒性药物的外排，增加细胞内的药量，从而增强化疗药对癌细胞的杀伤作用。因此该化合物在对于多药耐药肿瘤的治疗方面有很好的辅助作用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，然而肿瘤的多药耐药是肿效果，瘤患者化疗失败的一个重要原因，肿瘤细胞的耐药性极大地降低了化疗药的效果。多药耐药的发生是肿瘤细胞内部多种因素相互作用的结果，而主要的机制是肿瘤细胞内ABC转运蛋白高表达将药物排出细胞外、减少药物的在细胞内的量、抑制细胞的凋亡、增强药物代谢酶的活性、增强修复损伤的能力等。因此寻找高效低毒的的多药耐药逆转剂来提高肿瘤治疗的效果是非常有必要的。

ABC转运蛋白家族是一大类跨膜蛋白，通常有两个跨膜结构域和两个ATP结合结构域组成，主要功能是结合底物分子，水解ATP，导致蛋白结构的改变，从而将药物从细胞内运输到细胞外，降低药物在细胞内的有效浓度不能起到治疗的作用。在ABC大家族中，MRPs蛋白、P-gp蛋白、BCRP蛋白在肿瘤细胞的多药耐药性的形成中起到了重要的作用。P-gp蛋白是第一个被发现以及研究最广泛的ABC转运蛋白，当化疗药物与肿瘤细胞接触时，药物进入细胞后与p-gp结合，ATP水解，p-gp的构像发生变化。从而将药物排出细胞外。MRP1是1992年cole等在人小细胞肺癌H69AR耐药细胞系中发现的一种ABC转运蛋白家族成员，也能够将药物排出细胞的功能，与p-gp在分子结构上具有一定的序列同源性。但是MRP1不能够独立的转运没有修饰的化疗药物，却能够转运与谷胱甘肽结合的药物。BCRP是在1998年发现的ABC转运蛋白大家族的一种与肿瘤耐药相关的蛋白。与多数ABC转运蛋白不同，BCRP需形成二聚体发挥作用。在研究中发现，很多肿瘤细胞中都有BCRP的高表达。

面对肿瘤的多药耐药，应用多药耐药逆转剂是解决肿瘤多药耐药的重要手段，目前已经发现大量具有多药耐药逆转活性的化合物。第一代逆转剂主要是通过直接抑制ABC转运蛋白蛋白的外排作用。主要有维拉帕米、环孢菌素A，它们都是通过与药物的竞争性结合在底物的结合位点，达到逆转转运蛋白的外排，由于它们需要较高剂量才能达到良好的效果，然而高剂量对人体产生较大的毒副作用，因此使他们很难在临床上获得应用。第二代逆转剂有右旋维拉帕米、右旋尼古地平、伐司扑达(PSC833)，其中研究最多的就是PSC833,然而PSC833在临床阶段与抗肿瘤药物共同使用时容易引发多种并发症，产生一些难以预测的不良后果。第三代逆转剂是通过利用构效关系和组合化学的方法克服第二代逆转剂的限制性，从而更有效的抑制ABC转运蛋白的功能。

很多的天然产物能够表现出具有逆转ABC转运蛋白介导的多药耐药现象。我们的研究通过多项分子药理学实验，发现四氢蛇根碱特异性的抑制BCRP的外排功能，逆转肿瘤的多药耐药，而对其他ABC转运蛋白没有明显影响。

发明内容

本发明的第一个目的在于公开四氢蛇根碱在肿瘤细胞逆转肿瘤多药耐药方面的应用。

本发明进一步公开四氢蛇根碱能够特异性的抑制BCRP介导的外排功能，增加化疗药在细胞内的积累。

本发明更进一步公开了四氢蛇根碱对相关基因表达的影响。

附图说明:

图1四氢蛇根碱结构式；

图2四氢蛇根碱对BCRP外排功能的影响；