[发明专利]一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其应用

说明书

本发明公开了一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂为黄芩素；并提供了其在制备抗癌药物中的应用。本发明的有益效果为：本发明提供的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，也即是黄芩素，此类激活剂在激活氧化磷酸化的同时可以抑制糖酵解途径，从而实现杀伤癌细胞的作用，这一机制可成为抗癌新机制，而相关通路涉及关键蛋白可成为药物开发新靶标。

技术领域

本发明涉及分子生物学技术领域，具体涉及一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其应用。

背景技术

氧化磷酸化通路是发生在真核细胞的线粒体内膜或原核细胞的细胞质中的生物化学过程，是物质在体内氧化时释放的能量通过呼吸链供给ADP与无机磷酸合成ATP的偶联反应。氧化磷酸化通路是细胞内最重要的代谢通路之一，生物体内95％的ATP(三磷酸腺苷)来自这种方式。然而，一直以来氧化磷酸化的机制并不清楚。而且，现在报道的可以调控氧化磷酸化通路的小分子化合物只有抑制剂，这一类能阻断呼吸链某一部位电子传递的物质称为呼吸链抑制剂。其中鱼藤酮、安密妥(或阿米妥)在NADH脱氢酶处抑制电子传递，阻断NADH的氧化，但FADH2的氧化仍然能进行；抗霉素A抑制电子在细胞色素bc1复合体处的传递；氰化物、CO、叠氮化物(N3-)抑制细胞色素氧化酶；对电子传递及ADP磷酸化均有抑制作用的物质称氧化磷酸化抑制剂，如寡霉素；另外，2，4-二硝基苯酚(DNP)和颉氨霉素可解除氧化和磷酸化的偶联过程，使电子传递照常进行而不生成ATP。与此同时，癌细胞存在“瓦尔堡效应”，即癌细胞会偏向使用糖酵解作用取代一般正常细胞的氧化磷酸化，从而使癌细胞的生长速度远大于正常细胞。

天然产物在抗癌药物开发中一直扮演着重要角色，无论是紫杉醇还是喜树碱，都成为了抗癌明星(Zhou et al.,2016b)；雷帕霉素，作为天然大环内酯类分子，更是导致了一个新机制(mTOR通路)的发现，从而开创了一个药物发现的新时代(Gopalakrishnan etal.,2018；Murray and Tee,2018；Scott et al.,2009)。值得一提的是，有一些天然产物表现出了选择性杀伤癌细胞的独特生物活性，如中药黄芩中的活性成分黄芩素。根据现有文献表明，黄芩素不仅具有广谱的抗癌效果，而且表现出了对神经胶质瘤、乳腺癌等肿瘤细胞特异杀伤而对相应的正常细胞细胞毒性较小的精准抗癌活性(Parajuli et al.,2009；Zheng et al.,2014)。而先前的研究也发现，黄芩素对于肝癌细胞具有抗癌活性。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其在制备抗癌药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂为黄芩素。

进一步的，上述的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述黄芩素的结构如式I所示；

进一步的，上述的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂中，黄芩素的浓度为100μM。

本发明的第二个目的是提供了上述激活剂在制备抗癌药物中的应用。

申请人基于定量蛋白质组学方法分析了黄芩素发挥抗癌机制时癌细胞蛋白网络变化，最终发现了黄芩素对于氧化磷酸化通路的激活作用以及同时对糖酵解途径的抑制作用。通过对氧化磷酸化关键靶点的敲低实验，申请人证实了激活氧化磷酸化通路，有望成为潜在抗癌新机制，而其关键靶点将成为抗癌新靶标。

原理及过程：

黄芩素抗癌活性的细胞及动物模型实验：