[发明专利]2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其医药用途

说明书

本发明公开了一种式(I)表示的2‑(2‑氯‑4‑甲基苯基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类化合物，其制备方法，以及其用于镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑等药物的用途。

技术领域

本发明属于药学研究领域，具体涉及2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其制备方法，以及其用于镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑等药物的用途。

背景技术

睡眠障碍的全球发生率高达27％，已经成为人类关注的重大健康问题之一。临床上常用的镇静催眠药物存在认知和记忆功能损害、片段性的意识障碍和记忆减退等不良反应。因此研发高效低毒、无次日残留的镇静催眠药具有重要的临床意义。

GABA_A受体是镇静催眠药的重要靶标，GABA_A受体激动剂是临床使用最为广泛的镇静催眠药物，包括巴比妥类药物，如苯巴比妥(Phenobarbital)，司可巴比妥(Secobarbital)等；苯二氮类药物，如地西泮(Diazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、硝西泮(Nitrazepam)、艾司唑仑(Estazolam)、劳拉西泮(Lorazepam)、咪达唑仑(Midazolam)等；非苯二氮类药物，如，唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、右佐匹克隆(Eszopiclone)等。这些药物在临床还用于抗抑郁、抗焦虑、快速麻醉等。但是现有药物具有日间困倦、眩晕认知和记忆功能损害，长期应用容易产生耐受性和依赖性(J ClinPsychiatry,2004,65(8):20～25.)，并有导致滥用的倾向。有些药物具有片段性的意识障碍，记忆减退等不良反应(Journal of Medical Toxicology,2013,9(2):163～171.)。因此，研究快速诱导睡眠，不影响睡眠结构、体内消除快、无次日残留、不损害认知功能、无依赖或戒断症状等特点的镇静催眠药具有重要现实意义。

GABA_A受体属于Cys环受体家族的五聚体配体门控阴离子通道，在人类基因组中发现了19种编码不同亚基的基因，包含α_1-6、β_1-3、γ_1-3、δ、ε、ρ、π和ρ_1-3(以前称为GABAc受体)(Cold Spring Harbor Perspectives in Biology,2012,4(3):829～841)。由于各个亚基的排列组合方式不同，导致GABAA受体有很多不同的亚型(Cell and Tissue Research,2006,326(2):505～516.)。不同亚型的功能有所不同，存在多个药物作用位点，根据GABA_A受体特点及其亚基的研究进展，设计GABAA受体激动剂可以发现新的高效低毒的镇静催眠药物。

本发明的发明人在之前的选择性PI3Kδ抑制剂的研究(中国专利申请号201710508033.0)中，意外发现化合物WJ3008(结构式如下)具有很好的镇静催眠作用，随后研究证明该化合物是GABA_A受体激动剂。

发明内容

根据本发明的一方面，提供了式(I)所示的2-(2-氯-4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，R1和R2分别各自独立地为氢、卤素原子、C1至C15的直链或支链烷基、卤素取代的C1至C15的直链或支链烷基、C1至C15的烷氧基、C1至C15的烷基氨基、C2至C20的烯基或C5至C20的芳基；

W为C1至C15的直链或支链烷基、C2至C20的烯基、饱和或不饱和的三至七元杂环、饱和或不饱和的三至七元杂环取代的C1至C3的烷基、取代或未取代的C3至C20环烷基或取代或未取代的C3至C20芳基。

其中所述卤素原子为氟、氯或溴。