[发明专利]双靶向配体的心脑微血管药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种双靶向配体的心脑微血管药物，所述心脑微血管药物包括烟酸、硝酸酯类、肉桂醛中的一种以及VEGF模拟肽，且所述烟酸、单硝酸异山梨酯、肉桂酸中的一种通过甘氨酸连接在所述VEGF模拟肽的碳端。相较于VEGF，相同物质的量的X‑G‑KLTWQELYQLKYKGI‑NH₂(X表示烟酸、单硝酸异山梨酯、肉桂醛中的一种)在体内有更长的半衰期，因此可以减少药物服用量，降低成本。

技术领域

本发明属于心脑微血管药物技术领域，尤其涉及一种双靶向配体的心脑微血管药物及其制备方法，特别涉及一种双靶向配体偶联改善冠脉微血管功能障碍的药物及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管的疾病统称,是全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现。心脑血管疾病病因主要有4个方面：动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化、动脉炎等血管性因素；高血压等血流动力学因素；高脂血症、糖尿病等血液流变学异常；白血病、贫血、血小板增多等血液成分因素。心脑血管疾病主要指冠心病、心肌梗死、脑血栓、高血压等11种疾病，它是由高血压、高血脂、高血糖、高粘血症、血小板功能增强、动脉硬化、体内自由基含量增高及微循环障碍所引起；血脂在血管壁上越积越多，造成动脉血管粥样硬化，导致血管管腔狭小，血液流动受阻，营养成分和氧等物质不能顺畅的输送到身体所需部位，二氧化碳等废物也不能被充分的带走，同时导致血管管壁变薄、脆化、失去弹性。随着生活水平的提高和生活节奏的加快，心脑血管疾病已成为威胁中老年人健康和长寿的第一号杀手。心脑微血管功能障碍是临床面临的重要挑战。目前，国内外推荐的改善微血管功能障碍的药物是尼可地尔。尼可地尔是尼克酸和硝酸甘油的化合物，尼克酸和硝酸甘油均为血管扩张剂，只是从不同机制上扩张微血管，并不能促进微血管新生。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双靶向配体的心脑微血管药物及其制备方法，旨在解决现有的改善微血管功能障碍的药物不能有效促进微血管新生的问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明第一方面提供一种双靶向配体的心脑微血管药物，所述心脑微血管药物包括烟酸、单硝酸异山梨酯、肉桂酸中的一种以及VEGF模拟肽，且所述烟酸、硝酸酯类、肉桂醛中的一种通过甘氨酸连接在所述VEGF模拟肽的碳端，分别如下结构式1～3所示：

本发明第二方面提供一种双靶向配体的心脑微血管药物的制备方法，包括以下步骤：

提供rink树脂，将所述rink树脂溶胀后，采用哌啶脱除所述rink树脂的 Fmoc保护基后，添加第一个氨基酸Fmoc-Ile-OH，固相反应制备rink树脂 -Ile-Fmoc；采用哌啶脱除所述rink树脂-Ile-Fmoc的Fmoc保护基后，添加第二个氨基酸Fmoc-Gly-OH，固相反应制备rink树脂-Ile-Gly-Fmoc；按照与前一个氨基酸相同的方法，依次添加Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH，固相反应制备Fmoc 基团保护的VEGF模拟肽；

脱除所述Fmoc基团保护的VEGF模拟肽的Fmoc保护基后，添加 Fmoc-Gly-OH，固相反应制备多肽G-KLTWQELYQLKYKGI-NH₂；

在所述多肽GKLTWQELYQLKYKGI-NH2中加入带有酯基的烟酸、带有酯基的单硝酸异山梨酯、带有酯基的肉桂醛中的一种反应，制备 X-G-KLTWQELYQLKYKGI-NH2，其中，X表示烟酸、单硝酸异山梨酯、肉桂醛中的一种。