[发明专利]血红素氧合酶-1诱导剂及其应用

说明书

本发明涉及血红素氧合酶‑1诱导剂，所述诱导剂为如通式I所示的化合物或其盐。本发明提供的新型血红素氧合酶‑1诱导剂可以高效诱导血红素氧合酶‑1的表达，安全性高、副作用小，且在炎症相关疾病的预防和治疗领域具有广泛的应用价值。

技术领域

本发明涉及与炎症相关疾病的预防及治疗剂，具体涉及一种血红素氧合酶-1诱导剂。

背景技术

血红素氧合酶(heme oxygenase,HO)是血红素分解代谢过程中的限速酶，人体内的一氧化碳(CO)主要是由血红素氧合酶代谢产生。HO代谢途径产生的代谢产物胆绿素(IX)、一氧化碳(CO)和游离铁离子具有多种生理重要作用。目前已知HO有3种同工酶：分别为HO-1、HO-2以及HO-3。其中，HO-2和HO-3呈组成型大量表达，它们可能作为正常细胞内的血红素结合而分别发挥其功能；而HO-1属诱导型，并广泛分布于哺乳动物多种组织细胞中。

HO-1在哺乳动物内作为一种32kDa的可诱导型蛋白酶，可在氧化应激、热休克、紫外线照射、缺血再灌注、细菌脂多糖、一氧化氮、重金属、生长因子、细胞因子、脂质以及其底物血红素等多种刺激因子诱导下表达上调。作为一种细胞保护性酶，HO-1及其产物能够调节许多生物学过程，包括炎症、细胞凋亡、细胞增殖、纤维化以及血管生成等。已有研究表明，HO-1及其代谢产物均参与炎性反应过程，HO-1对各种刺激因子的强大的适应性反应揭示其可能在阻止炎症过程和氧化性组织损伤中具有重要的作用。

巨噬细胞在组织内稳态和炎症中发挥关键作用，在肝耐受性巨噬细胞的情况下，在起始、持续化甚至限制肝炎症中保持核心功能。巨噬细胞是高度可塑的，并且整合了多个信号(微生物，危险信号等)来形成他们的应答，这高度依赖于其周围的微环境。代谢重编程的发生响应于微环境中营养，氧可利用性或一些其他信号的改变而进行。

Na⁺-牛磺胆酸盐共转运肽(NTCP，SLC10A1)是SLC10溶质载体家族的成员。NTCP在肝中以及分化的肝细胞的基侧膜中特异性表达。其主要功能是将结合的胆酸从外周血转运到肝细胞。对携带SLC10A1变体等位基因(纯合R252H或S267F突变)的人进行的研究也显示高水平的血浆胆酸，大多数带有结合的胆酸，但是没有观察到临床症状。缺乏NTCP的小鼠(Slc10a1^-/-)也证实具有增加的胆酸水平。

目前，开发一种能够高效、安全诱导血红素氧合酶-1表达的诱导剂对治疗炎症相关疾病具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种可以高效、安全诱导血红素氧合酶-1表达的诱导剂。

具体而言，本发明提供的血红素氧合酶-1的诱导剂为如通式I所示的化合物或其盐：

所述通式I中：R₁～R₇各自独立地代表-H、-OH或R₈代表-H、-OH、

本发明优选所述R₁、R₂中至少一个基团代表-H。作为一种具体方案，R₁、R₂均代表-H。作为另一种具体方案，R₁、R₂中任意一个基团代表-OH或另一个基团代表-H；优选地，R₁代表-OH或R₂代表-H。

本发明优选所述R₃、R₄中至少一个基团代表-H。作为一种具体方案，R₃、R₄均代表-H。作为另一种具体方案，R₃、R₄中任意一个基团代表-OH或另一个基团代表-H。