[发明专利]1;3;5;8-四羟基呫吨酮和1;3;7;8-四羟基呫吨酮的制备方法

说明书

本发明公开了1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮的制备方法，该方法包括以下步骤：以1,2,4‑三甲氧基苯为起始原料，加入正丁基锂和氯甲酸酯反应，生成2,3,6‑三甲氧基苯甲酸甲酯；加入碱反应，生成2,3,6‑三甲氧基苯甲酸；加入均苯三酚，再加入伊顿试剂反应，生成1,3‑二羟基‑5(7),8‑二甲氧基呫吨酮异构体混合物；最后加入试剂A反应，生成1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮异构体混合物，经过分离，得到产物。本发明中1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮的制备方法，具有反应条件温和、合成试剂环境友好、步骤简洁、反应总收率较高的特点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法。

背景技术

1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮已被证实对醛糖还原酶、α-糖苷酶具有体外抑制活性，同时具有抗氧化作用，是两个潜在的降糖及治疗糖尿病并发症的药物。

这两个化合物可以从多种药用植物中分离提取得到。但是，利用天然药材为基础，经过提取和分离等技术获取1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮，其步骤繁琐，效率及产能低下。

因此，中国发明专利CN106008446A公开了1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的合成方法，可以有两种方式：一种是如途径1所示以2,6-二羟基苯甲酸为原料，经取代反应得到3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸，再与均苯三酚环化反应得5-X-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X-1,3,8-三羟基呫吨酮，然后将取代基X转化为OH，再用合适的手段分离1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮；

另一种方式是先将3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸中的X转化为OH，与均苯三酚环合，再分离纯化得目标产物。在此制备方法中，起始的取代基X为硝基，转化反应是先将硝基还原为氨基，随后重氮化得重氮盐，将重氮盐水解得相应的OH取代产物。

不论采用上述哪种方式，制备过程都需要使用腐蚀性、氧化性、环境毒性较大的试剂，比如浓硫酸、浓硝酸、亚硝酸钠，并形成爆炸性的硝化产物，比如3-硝基-2,6-二羟基苯甲酸、5-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-硝基-1,3,8-三羟基呫吨酮及重氮盐，总收率仅为25％～31％。

发明内容

为了克服现有1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的合成方法存在的对环境不友好、收率低等缺陷，本发明的目的在于提供1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮改进的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法，其合成路线如途径2所示：

具体地，该制备方法包括以下步骤：

(1)以1,2,4-三甲氧基苯为起始原料，加入正丁基锂和氯甲酸酯，正丁基锂和氯甲酸酯的使用量分别大于1,2,4-三甲氧基苯的1倍摩尔量即可，-20℃～50℃反应，生成2,3,6-三甲氧基苯甲酸酯；

所述的正丁基锂和氯甲酸酯的使用量，优选符合以下摩尔比，1,2,4-三甲氧基苯:正丁基锂:氯甲酸酯＝1:(1～3):(1～3)，这是为了达到技术效果与经济性的均衡；

所述的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯中的任何一种；

步骤(1)中的溶剂是无水乙醚或无水四氢呋喃；