[发明专利]5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法

说明书

本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种5位取代的β‑脯氨酸及其衍生物的制备方法。该5位取代的β‑脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2‑氰基酮酸酯；将式c所示的2‑氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β‑脯氨酸酯；将式d所示的β‑脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β‑脯氨酸。该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。

技术领域

本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法。

背景技术

β-脯氨酸是重要的医药精细化工中间体，其各类衍生物在农药、医药行业都有广泛的应用。随着医药用非天然β-氨基酸的需求不断增加，开发各类β-脯氨酸衍生物的研究也逐渐引起重视。目前，2位和4位取代的β-脯氨酸衍生物的合成都已经有了较多的合成报道，然而5位取代的β-脯氨酸衍生物的合成却很少有报道。

迄今为止，只有两篇相关文献报道了5位取代的β-脯氨酸的合成方法。一种是LinYan等人报道的合成方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3564–3568)，如下所示：

该方法由5-位苯基取代的吡咯烷-2-酮出发，经历了酰胺Boc保护，引入3-位羧酸酯官能团，再脱酰胺保护；通过米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)转化2位羰基和氰基硼氢化钠还原等连续6步反应得到了5-位芳基取代的β-脯氨酸酯。由于该方法的原料5-苯基-吡咯烷-2-酮价格昂贵(每克2000元)，而且合成路线较长，合成中还需要价格昂贵的米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)和剧毒的氯甲酸酯和氰基硼氢化钠等试剂，因此几乎没有工业应用价值。

另一种是Jiang Bing等人报道的合成方法(Org.Lett.2017,19,914-917)，如下所示：

该方法由2-羟甲基丙烯酸乙酯出发，经历官能团转化和过度金属钯催化剂-双三苯基膦二氯化钯Pd(PPh₃)₂Cl₂催化的分子内成环反应得到N-对甲苯磺酰-脱氢β-脯氨酸乙酯，然后催化加氢脱对甲苯磺酰得到5-位取代的β-脯氨酸。该方法同样合成步骤较多路线长，而且原料2-羟甲基丙烯酸乙酯成本也很高(1kg4万元)，合成过程中还有用到价格昂贵的钯催化剂，所以也不利于放大合成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法，旨在解决现有5位取代的β-脯氨酸制备工艺复杂，成本高的技术问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：

将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；

将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；

将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；

其中，上述化合物的结构式如下：

上述结构式中，R₁为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；R为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基。

本发明另一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

利用本发明所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；