[发明专利]一种2-甲基-5-（三氟甲基）吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑5‑（三氟甲基）吡啶的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，和丙二酸酯反应得到2‑（5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基）‑丙二酸酯；将2‑（5‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基）‑丙二酸酯在碱性水溶液中水解得到2‑甲基‑5‑（三氟甲基）吡啶。本发明通过两步反应，合成2‑甲基‑5‑（三氟甲基）吡啶，具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点。

技术领域

本发明涉及一种2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶是重要的药用中间体，广泛用于合成白三烯受体拮抗剂和cysLT1受体(LTD4受体)拮抗剂，在炎症和哮喘疾病的治疗研究中有着重要应用。近年来，医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。因此，2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶市场前景较为广阔。

专利US5506227报道了一种2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶的合成工艺：以2- 氯-5-三氟甲基吡啶(II)为原料，在钯催化下与三甲基铝反应得到I，收率32.2％。该方法中需要用到大量三甲基铝，而三甲基铝活性较高，在空气中极易自燃，且价格较高，因此该方法不适于大规模制备I。

文献“Reactions of Trifluoromethyl Bromide and Related Halides:Part10. Perfluoroalkylation of Aromatic Compounds induced by Sulphur DioxideRadical Anion Precursors.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1990,2293-2299.”报道了以2-甲基吡啶(III)和三氟溴甲烷为原料，在高压下与锌粉和二氧化硫作用下反应，得到I。该反应收率只有2％，且有多个三氟甲基位置异构体，产物分离纯化困难。此外，反应需要在高压釜中进行，用到大量锌粉和二氧化硫和三氟溴甲烷气体。其中，锌粉属于强还原剂，有燃爆风险。二氧化硫刺激性较大，大量使用容易造成空气污染，因此该方法也不适于大规模制备I。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶的制备方法，使得制备过程的反应步骤短，条件温和，操作简便。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，和丙二酸酯反应得到2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙二酸酯；

(2)将2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙二酸酯在碱性水溶液中水解得到2- 甲基-5-(三氟甲基)吡啶；

反应过程式为：

其中，R＝Me，Et，n-Pr，i-Pr。

通过采用上述技术方案，制备得到可用于工业化生产的2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶。

本发明的进一步的技术方案，所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯或丙二酸二异丙酯中的一种。

通过采用上述技术方案，将丙二酸酯基团引入到2-氯-5-三氟甲基吡啶主体中，采用的丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯所需的反应条件温和，易于反应。

本发明的进一步的技术方案，所述2-氯-5-三氟甲基吡啶和丙二酸酯的摩尔比为1.0：0.2～1.0：10.0。