[发明专利]一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种四氢吡唑并哌嗪类小分子化合物，具体涉及该四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法以及该化合物的应用。该化合物为(R)‑6‑甲基‑3‑(4‑(异丙基磺酰基)苯基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]哌嗪。本发明提供的这种四氢吡唑并哌嗪类化合物的合成方法克服了合成条件困难、产率较低的缺点，为新型吡唑并哌嗪类衍生物的合成提供了参考。本发明提供的小分子化合物能抑制人乳腺癌细胞的增殖，可与阿霉素联合用于人乳腺癌治疗药物的制备。

技术领域

本发明涉及一种四氢吡唑并哌嗪类小分子化合物，具体涉及该四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法，以及该化合物与抗肿瘤药物联合用于人乳腺癌治疗药物的制备。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，是引起死亡的主要原因之一。目前临床应用最多的肿瘤治疗手段化疗，是利用细胞毒性药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段,对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。但是，化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也会将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，因此一般用于对其他治疗方案无效或不适合手术和初期放疗的病人。蒽环类抗肿瘤药物是近30年来研究较多、发展较快的一类抗癌药物，而阿霉素是其中最常用、最重要的抗肿瘤药物之一。阿霉素是从波赛链霉菌变种链霉菌的发酵液中提取的一种糖苷类抗生素。阿霉素与柔红霉素在结构上十分相似，柔红霉素14位碳上的氢原子被羟基取代即可得阿霉素，因此，也可由柔红霉素经化学合成制得。阿霉素是细胞周期非特异性药，细胞毒性作用可发生在各期细胞，其中S期细胞对其最敏感。阿霉素抗肿瘤谱广、疗效好，广泛用于治疗各种癌症,但该药毒性较大,长期应用可发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变,引起严重的心脏毒性和肝脏损害，这使其在临床的应用受到一定限制，所以希望开发一种新的低毒性的小分子化合物取代阿霉素，或者与阿霉素联合使用从而减少阿霉素的用量，从而能更好的杀死肿瘤细胞同时降低副作用。

而吡唑并哌嗪类化合物生成焓高、热稳定性好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分，吡唑并哌嗪类化合物与传统的有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。在有机合成中引入哌嗪环，作为药物的增效基团，可以改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性，而广泛应用于抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治疗阿尔茨海默病等。而且吡唑并哌嗪类药物大多具有作用起效快、副反应小、毒性低、等特点。在过去的几十年间，现有技术中已经报道了一些哌嗪类化合物吡唑并哌嗪类化合物的合成工艺，例如：Paul A Barsanti等(Barsanti P A,Aversa R J,Jin X,et al.Structure-Based Drug Design of Novel Potent and SelectiveTetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as ATR Inhibitors[J].ACS MedicinalChemistry Letters,2015,6(1):37-41.)；Jaclyn L.Henderson等(Henderson J L,Mcdermott S M,Buchwald S L.Palladium-Catalyzed Amination of Unprotected Halo-7-azaindoles[J].Organic Letters,2011,2011(03):0317-0317.)，反应条件需要微波反应和高压等条件，反应条件比较苛刻、产率较低，工业化生产不成熟。

因此，针对阿霉素在临床上毒性较大，长期应用可发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变，引起严重的心脏毒性和肝脏损伤，吡唑并哌嗪类化合物合成条件苛刻、产率较低、不适合工业化生产的缺点。本发明提供了一种四氢吡唑并哌嗪类化合物，以及一种合成路线简单、产率较高的该四氢吡唑并哌嗪类化合物的合成路线，而且本发明提供的这种四氢吡唑并哌嗪类化合物在和阿霉素联合使用时具有很好的协同抑制人乳腺癌细胞的作用。

发明内容

为达到上述目的，本发明提供了一种四氢吡唑并哌嗪类化合物，该化合物具有式I的结构：