[发明专利]用于制备氢羟吗啡酮的方法

说明书

本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14‑羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中通过HPLC测定，所产生的6α‑氢羟吗啡醇的水平为≤3.00面积％。

本申请是基于申请日为2014年2月5日、申请号为 201480043662.5、发明名称为“用于制备氢羟吗啡酮的方法”的中国 专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于合成氢羟吗啡酮(oxymorphone)生物碱和氢羟吗 啡酮盐(例如盐酸盐)的改善的方法，该方法具有改善的杂质分布。

发明内容

我们已开发出克服了现有技术方法相关缺点的改善的方法。本方 法适用于大规模制造氢羟吗啡酮生物碱和氢羟吗啡酮盐。

因此，在一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的 方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)和酸的 水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中该氢化是在大于 40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟 吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α- 氢羟吗啡醇(6α-oxymorphol)。

该方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化。起始反应混合物 的pH可以是不会不利影响所产生的氢羟吗啡酮加合物溶液的杂质分 布的任何合适pH。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥1.0 至约<7.0的范围内。在一些实施方案中，该pH可≥约1.5。在一些实 施方案中，该pH可≥约2.0。在一些实施方案中，该pH可≤约6.5。 在一些实施方案中，该pH可≤约6.0。在一个实施方案中，反应混合 物的pH可以在约≥2.0至约≤约5.5的范围内。该pH在反应过程中可 能增加，并且如果期望，该pH可通过添加其他酸或酸/水的溶液来视 情况调节以降低pH。

该酸可选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。 在一个实施方案中，该酸为乙酸。在另一个实施方案中，该酸为磷酸。 在另一个实施方案中，该酸为盐酸。

所形成的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液与反应中所用酸对应。因此， 氢羟吗啡酮乙酸盐与乙酸对应，氢羟吗啡酮磷酸盐与磷酸对应，氢羟 吗啡酮柠檬酸盐与柠檬酸对应，氢羟吗啡酮酒石酸盐与酒石酸对应， 氢羟吗啡酮草酸盐与草酸对应，氢羟吗啡酮盐酸盐与盐酸对应，并且 氢羟吗啡酮氢溴酸盐与氢溴酸对应。

可使用水:酸的任何合适wt/wt比。例如，水:酸的wt/wt比可为约 10:0.01至约0.01:10，例如约3.0:1至约4.0:1，例如约3.3:1或3.4:1。

14-羟基吗啡酮:酸的wt/wt比可能在约0.01:10g/g至约10:0.1g/g 的范围内，例如约1:1至约1.5:1g/g，例如1.30:1至约1.35:1g/g。14- 羟基吗啡酮:水之比可能在约至约1:0.005至约1:10的范围内，例如约 1:0.01至约1:3.0g/g，例如约1:2.5g/g。水和/或酸的量无特别限制， 前提条件是存在足够的水和/或酸来基本上溶解14-羟基吗啡酮。当计 算待使用水的总量时，可将催化剂和/或14-羟基吗啡酮(其也可被润湿 使用)中存在的水的量考虑在内。

14-羟基吗啡酮基本上溶解在所述水和酸中。可通过使用例如搅拌 和/或超声处理辅助促进14-羟基吗啡酮的溶解。