[发明专利]一种模拟天然抗菌肽结构的阳离子抗菌聚类肽高分子的制备方法

说明书

本发明公开了一种模拟天然抗菌肽结构的阳离子抗菌聚类肽高分子的制备方法，其特点是模拟天然抗菌多肽的结构，将正电性亲水基团与烷基链疏水基团引入聚类肽分子中，从而使得聚类肽兼具抗菌性以及类肽分子本身的双重优点。本发明通过调节聚合物分子链上烷基链的含量，来调节聚合物的抗菌性以及细胞毒性，实现了对聚类肽分子抗菌选择性的调控。

技术领域

本发明属于生物高分子合成领域，具体涉及一种分子侧链含有胺基和烷基的抗菌型无规共聚物。

背景技术

抗生素发明之初拯救了无数的生命。但近几十年来，抗生素的不断滥用导致“超级细菌”这一非常棘手的问题。科研人员不断开发新的抗生素，以延缓“超级细菌”问题的到来，但总归治标不治本。而天然抗菌多肽一度被认为是一种可以解决“超级细菌”的有着巨大潜力的高分子材料。微生物发生入侵时，大部分的动植物体都会产生一些物质对侵入体加以抵抗，这些物质中多数为抗菌多肽。结构上，此类多肽一般含有10-50个左右的氨基酸组成，分子链上一部分氨基酸为阳离子型的亲水段，另一部分是含有烷基链的疏水段。此类抗菌多肽具有免疫原性较低、杀菌迅速、广谱抗菌的优点。不仅可以杀灭细菌，对一些病毒、癌细胞、真菌也有杀灭作用，同时对正常细胞没有任何破坏作用。

聚类肽又称为氮取代聚甘氨酸，是一类有着与多肽相似结构的高分子，它与多肽结构上的不同是原本连接在中心碳上的R基团转移至氮原子上。性质上，由于类肽没有中心碳和酰胺键，使得类肽没有二级结构以及没有氢键的相互作用，并且不易被酶解。类肽具有许多不同于多肽的优异的理化性质，既具有良好的生物相容性和生物活性又具有传统高分子材料良好的溶解性和加工性，是一类非常有前景的生物高分子材料，受到越来越多的关注。

将以上二者相互结合，模拟天然抗菌多肽的结构，将正电性亲水链段以及疏水性烷基链段引入聚类肽中，得到兼具天然抗菌多肽的抗菌性以及聚类肽优点的一系列高分子材料。该高分子材料在解决“超级细菌”问题上极具潜力。

本发明报道了一系列用开环聚合以及/炔-硫醇点击化学修饰方法制备的聚类肽高分子，最终使得侧基带有疏水烷基链以及正电性的胺基并具有抗菌行为。聚类肽的抗菌性可由烷基链长度、烷基链段在类肽分子链上的含量以及胺基链段在类肽分子链上的含量三个主要因素决定。本发明详细研究了影响该聚类肽抗菌性的三个主要决定性因素，并且比较了聚合物对不同种类细菌的抗菌性以及对组织细胞的毒性。最后对一系列抗菌效果较好的聚合物进行了小鼠动物实验，以此表征在动物体内的实际抗菌效果。

发明内容

本发明的目的是合成一种分子链侧基带有正电性胺基以及疏水烷基链的无规共聚聚类肽。

1、根据本发明的实施例，所述化合物为式(I)所示的聚合物：

其中，m值为40左右，n值为10-40的数。

本发明关于抗菌性聚类肽的合成方法如下：

(1)室温条件下，将正丁胺加入乙醛酸中反应，待反应结束后加入盐酸回流，亚氨基质子化后重结晶提纯。过滤干燥得到N-正丁基取代甘氨酸盐酸盐。

(2)向上一步产物中加入三乙胺、二碳酸二叔丁酯，BOC将取代亚氨基上的氢原子，目的在于保护胺基。最终得到BOC保护的N-正丁基取代甘氨酸盐酸盐。

(3)向上步产物中加入三氯化磷合环，得到N-正丁基-NCA。

(4)将上述步骤中正丁胺替换为正己胺，相应的摩尔比、反应条件均不变，可得N-正己基-NCA。

(5)N-炔丙基-NCA以及N-烯丙基-NCA的合成方法在我们之前专利中(2018103388816与 2018103392883，目前已经公开，未授权)已有详细介绍。

(6)两种NCA按设计比例投料，加入相应量的卞胺引发开环聚合，得到无规共聚聚类肽。